[发明专利]高纯泊洛沙姆及其纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及纯化使用溶胶凝胶转变而用作药物递送系统的泊洛沙姆的方法。

背景技术

用于药物递送系统和粘结屏障(adhesion barrier)的泊洛沙姆是一种由BASF生产的聚合物。已知泊洛沙姆是热敏性材料，其在低温时以溶液状态存在，而在升高的温度下发生胶凝作用(参见美国专利US 4,188,373、4,478,822和4,474,751)。Bromberg的美国专利US 5,939,485描述了泊洛沙姆根据诸如pH、温度或离子强度等环境刺激的变化而发生可逆胶凝作用的性质。

一般已知的泊洛沙姆具有聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)-聚氧化乙烯(PEO)的结构。例如，泊洛沙姆407的胶凝温度是约25℃，并且胶凝过程受到泊洛沙姆等级、浓度、pH、添加剂的因素的影响。

美国专利5,800711、3,492,358和3,478,109公开了用于纯化低分子量泊洛沙姆的溶剂萃取和相分离方法。然而，这些方法需要长的处理时间、消耗大量有机溶剂、产率较低，并且从纯化后的聚合物中除去水存在困难。

在通常用于聚合物纯化的溶剂-非溶剂方法中，选择溶解杂质而不溶解所述聚合物的非溶剂至关重要。由于有机金属化合物不溶于有机溶剂，因此溶剂-非溶剂方法不适于除去有机金属化合物。

此外，还可采用水-有机溶剂相分离法来除去包含在聚合物中的杂质。然而，因为泊洛沙姆是两亲性表面活性剂，所以水和有机溶剂趋向于混合成为乳液而非分离。因此，难以应用水-有机溶剂相分离方法。于是，在美国专利US 5,800,711中，通过添加诸如氯化钠的盐并在预定温度下储存较长时间，从而使得能够相分离。因为此方法不能有效除去杂质，所以应当重复若干次上述操作以得到纯化的泊洛沙姆。然而，重复处理导致产率降低。

虽然泊洛沙姆在水溶液中形成聚合物凝胶，但是由于较弱的凝胶强度，该凝胶很容易分解，并且不能保持足够长时间用于药物递送或防止粘结。为了解决此问题，应当在同样浓度下增加凝胶强度。随着聚合物的分子量变大，凝胶强度增加。为了在保持泊洛沙姆的组成及其溶胶凝胶转变现象的同时增加分子量，使用扩链剂来合成具有泊洛沙姆的PEO-PPO-PEO嵌段单元的多嵌段共聚物。然而，当泊洛沙姆中存在杂质时，不能实现扩链，且由于副反应而经常发生变色。因此，必须纯化泊洛沙姆以减少杂质。

当使用水或醇纯化泊洛沙姆时，除非完全除去水或醇，否则扩链剂与泊洛沙姆的羟基之间的反应可能被中断。因此，需要在不使用水或醇的情况下纯化泊洛沙姆的方法。

发明内容

技术问题

本发明涉及提供使用活性碳或通过离心来纯化泊洛沙姆的方法以及已除去杂质或水的纯化的泊洛沙姆。

解决问题的技术方案

在一个总的方面，本发明提供纯化泊洛沙姆的方法，其包括：(a)将泊洛沙姆溶解在有机溶剂中以制得聚合物溶液；和(b)通过物理方法从所述聚合物溶液中除去有机金属化合物或水。

在另一个总的方面，本发明提供通过所述纯化方法纯化的泊洛沙姆。

发明的有益效果

通过本发明的方法纯化的泊洛沙姆可与扩链剂反应来增加分子量。并且，使用纯化的泊洛沙姆制得的多嵌段共聚物包含更少的有机金属化合物并具有减少的灼烧残渣。此外，因为将与有机金属化合物杂质的副反应降至最低，可以避免聚合物变色。

发明的最佳实施方式

以下，将详细描述本发明的具体实施方案。

本发明的发明人发现，当市售的泊洛沙姆407(BASF)与扩链剂二酰氯(dicarboxylic chloride)衍生物反应时，由于泊洛沙姆中存在杂质，因此分子量仅有微小的增加。这是因为杂质中断了泊洛沙姆的端基与扩链剂的反应。这样的杂质包含用于泊洛沙姆的聚合反应的有机金属化合物。因此，本发明的发明人开发了纯化泊洛沙姆的方法，所述方法能够显著降低有机金属化合物的量。

本发明提供纯化泊洛沙姆的方法，其包括：(a)将泊洛沙姆溶解在有机溶剂中以制得聚合物溶液；和(b)通过物理方法从所述聚合物溶液中除去有机金属化合物或水。

步骤(b)中的物理方法可以是选自将活性碳与所述聚合物溶液混合和将所述聚合物溶液离心中的至少一种。可将活性碳与所述聚合物溶液混合以吸附所述有机金属化合物或水。还可将所述聚合物溶液离心以除去所述有机金属化合物或水。此外，可在将活性碳与所述聚合物溶液混合之前或之后将所述聚合物溶液离心来除去所述有机金属化合物或水。