[发明专利]以安全的线粒体解偶联化学剂治疗II型糖尿病和糖尿病相关疾病

说明书

相关申请的交叉引用

本申请基于35U.S.C.§119(e)要求美国临时申请61/414,030的优先权，该临时申请的申请日为2010年11月16日，以上全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及通过解偶联线粒体治疗和/或预防II型糖尿病及其相关疾病和并发症的化合物、组合物和新方法。

关于联邦政府资助研究的声明

本发明全部或部分由美国国立卫生研究院基金资助（基金号码：1R01CA116088和1R01AG030081）。美国政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

II型糖尿病是一种成人的代谢疾病，其特征为血糖浓度升高以及周围组织的胰岛素抵抗。仅在美国，就有大约2千万人遭受II型糖尿病的折磨。如果II型糖尿病病人的高血糖情况没有用药物强化控制，严重的以及有时致命的并发症会迅速在病人体内发展。这些并发症包括心血管疾病、心脏病发作、肾衰竭、胃肠道疾病、坏疽和失明。肥胖增加II型糖尿病发病的风险，但是，肥胖本身并不足以引起II型糖尿病，且肥胖并不是发展成II型糖尿病所必需的。大部分肥胖的人不会发展成糖尿病；而II型糖尿病病人并不都是肥胖的。近来，对II型糖尿病的研究发现，肥胖本身不会引起II型糖尿病。肝脏和骨骼肌中脂类的不正常累积才是发展成胰岛素抵抗的原因，并进而引起II型糖尿病。（Samuel V.T.等,Lancet,2010,375:2267-77）。

可惜的是，现在没有治愈II型糖尿病的方法。II型糖尿病病人要依靠终身药物治疗来控制他们的高血糖症状。现今已有一些糖尿病药物，它们作用于血糖控制的不同过程，这些药物包括二甲双胍（抑制肝脏糖异生）、磺酰脲类药物（增加胰岛素的分泌）、噻唑烷二酮类药物（改善脂肪脂质代谢）、葡苷酶抑制剂（减少葡萄糖的吸收）、GLP-1类似物、胰淀素类似物、DPP-4抑制剂（它们都可增加饱腹感并降低胰高血糖素）以及胰岛素补充剂。这些药物单独或组合使用。但是这些治疗在病人中最终会发展出抵抗或耐受。因此，开发具有新型作用机制的抗糖尿病药物是改善糖尿病治疗研究中的优先选择，这种新型药物可以单独用于治疗和/或与现有的疗法结合使用以延缓疾病的发展。

发明内容

本发明的目的在于通过提供用于治疗和预防II型糖尿病和肥胖症的组合物和方法，以改进糖尿病的治疗。本发明通过使用具有线粒体解偶联活性的化合物——2’,5-二氯-4’-硝基水杨酰苯胺及其相关的化合物，提供了一种新的控制血糖的临床方法，以有效地降低血糖浓度，提高胰岛素敏感度，并降低细胞的能量效率，同时没有现有治疗方法的副作用和缺点。

2-羟基-苯甲酰苯胺化合物家族中的一些以前被用于驱肠虫剂，当给药到小鼠时，发现2-羟基-苯甲酰苯胺化合物家族在治疗和预防II型糖尿病中有效。这些化合物的急性给药能有效地降低血糖浓度。长期口服能提高胰岛素的敏感度，降低空腹血糖和胰岛素的水平。这些效果是由于线粒体解偶联和线粒体能量循环受损引起的。在分离的线粒体或细胞培养基中分析这些化合物时，时，这些化合物相当于体内血浆浓度条件下解偶联线粒体并激发线粒体燃料的氧化，并且不使线粒体有效生成ATP。对这些化合物做化学修改破坏了其线粒体解偶联活性，也破坏了这些化合物抗糖尿病的效果。这个线粒体解偶联化合物家族中的一些成员的安全性已在啮齿类和人类中得到确认。

因此，本发明的一个方面是提供化合物家族在治疗和预防II型糖尿病及其相关疾病和并发症中的用途，所述化合物衍生自以下种类的化合物，包括但不限于，具有线粒体解偶联活性的2-羟基-苯甲酰苯胺化合物、苯并咪唑类、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类（N-phenylanthranilates）、苯腙类、水杨酸、酰基二硫代氨基甲酸盐（acyldithiocarbazates）、香豆素类（cumarines）和芳香胺类。

本发明的另一个方面提供了使用2-羟基-苯甲酰苯胺化合物族或其他线粒体解偶联试剂治疗II型糖尿病及其病症的方法。具体地，本发明中适合使用的2-羟基-苯甲酰苯胺化合物包括式（I）的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：

R¹和R¹¹每个独立地为氢（H）或在体内能水解成氢的保护基团；