[发明专利]使用用于癌症治疗的化合物FL118制剂的非水溶性化合物新型制剂及方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年10月29日提交的临时申请号61/407,996的优先权，其公开内容通过引用纳入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明在国立癌症研究院授予的奖金号CA109481下由政府资助完成。政府对本发明拥有某些权利。

技术领域

本发明一般涉及用于癌症治疗的组合物和方法。

技术背景

抗癌效能和选择性是成功抗癌治疗的两个至关重要的因素。抗癌药物开发的传统方法使用细胞毒性作为药物选择标志。然而，通过该方法鉴定的候选药物通常显示对癌症与正常组织几乎无选择性。因此，由于所选化合物对正常细胞和组织的高毒性，无法开发其作为抗癌药物的应用。抗癌药物发现和开发中的另一个挑战是过去数十年基于细胞毒性筛选的化合物库已衍生出庞大数量的显示体外抑制癌细胞生长的化合物。然而，鉴定在相关动物模型内能显示临床相关抗癌作用的化合物已证明非常困难。因此，在鉴定和开发现有化合物使其能用于以临床相关治疗形式抑制癌症生长方面有当前存在且未满足的需求。本发明满足了这些和其他需求。

发明内容

本发明提供用于抑制个体内癌生长的方法。所述方法包括对所述个体给予药物制剂，所述药物制剂包含有效量的10H-1,3-二氧戊环并[4,5-g]吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-8,11(7H,12H)-二酮,7-乙基-7-羟基-,(S)-(“FL118”)。所述给予之后，所述个体内的癌生长受到抑制。所述药物制剂适合使用多种技术给予个体，且特定用于静脉内和/或口服给药。本发明提供的所述药物制剂包含水溶液、环糊精和极性非质子溶剂或醇。其还可包含辅助共溶剂。不同实施方式中的环糊精是环糊精(βCD)、羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)或其组合。在某些实施方式中，所述环糊精以0.125-2.5%存在于所述制剂中。所述极性非质子溶剂可以1-10%存在于所述制剂中。在一个实施方式中，所述极性非质子溶剂是二甲亚砜(DMSO)。在另一个实施方式中，包括乙醇以替代所述极性非质子溶剂。在某些实施方式中，本发明的所述药物制剂包括除FL118以外的一种或多种额外抗癌剂。本发明还提供用于抑制个体内癌生长的方法。所述方法包括对所述个体给予包含有效量FL118的药物制剂。本文公开了包含多种FL118含量的制备物，且包括但不必限于0.25-5.0mg/mL FL118。本文还公开了对怀疑或诊断患有癌症的人提供有效量FL118的不同剂量方案和方法。此外，还提供了使用本发明的制剂和其它抗癌剂联合治疗的方法。

本发明还提供制备用于静脉内或口服给药的非水溶性药物制剂所用的策略。这些方法一般包括提供溶剂A和溶剂B，使溶剂A在溶剂B中溶解以生成主要溶剂A/溶剂B混合物，然后使非水溶性化合物溶解于所述溶剂A/溶剂B混合物。将这些方法分为策略I、II和III，将在下文对其详述。

附图说明

图1FL118相较于临床使用的抗肿瘤药物显示较高抗肿瘤活性：如图所示以不同剂量实施由箭头指示的一次腹膜内(i.p.)药物注射。这些药物各自所用的剂量约为就其一次剂量方案而言的最大耐受剂量(MTD)。所述FL118剂量是其每周处理一次×4方案的MTD。在皮下(s.c.)移植肿瘤之后7天开始处理，其被指定为第0天，此时肿瘤重量为约200-250mg/mm³。FaDu：人头颈肿瘤。HCT-8：人结肠肿瘤。其中注意到，癌得星(Cytoxan)(环磷酰胺)的结果过度呈现其有效性(以*标记)，因为在该最末实验组中(5只小鼠/组)，移植的肿瘤量小于其它10组(50只小鼠)的要求，这归因于就后来移植而言不足的肿瘤量可用性。肿瘤曲线来自五只小鼠的五个肿瘤的平均值。

图2FL118和伊立替康(irinotecan)在携带人17073原发性头颈异种移植物的SCID小鼠内的抗肿瘤活性和毒性(体重减轻)比较。A和B：FL118和伊立替康对17073肿瘤的抗肿瘤活性和毒性。C、D和E：响应FL118和伊立替康的个体17073肿瘤。该处理方案是每周处理一次×4(如箭头指示)。FL118和伊立替康的剂量是其每周一次×4方案的MTD。