[发明专利]使用髓源抑制细胞治疗肿瘤的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请要求2010年10月20日提交的美国临时专利申请61/394,950号的权益，在此将其全部内容引入以作参考。

参考序列表

依照37C.F.R.1.821(c)，在此将2011年10月10日制作的命名为“序列表.txt”的ASCII兼容的文本文件经EFS-网络提交为序列表，大小为1,086字节。在此将前述命名为“序列表.txt”的文件的内容全部引入以作参考。

技术领域

本申请涉及使用髓源抑制细胞(MDSC)诊断和治疗肿瘤的组合物和方法。

背景技术

溶瘤病毒优选在肿瘤细胞中复制并裂解肿瘤细胞，而在未转化的正常宿主细胞中不显示活性。已将几种溶瘤病毒用于临床试验，由于溶瘤病毒有限的复制效果和缺乏特异性靶向转移肿瘤部位的有效传递系统而获得有限的结果。两种常用的溶瘤病毒包括水泡型口炎病毒(VSV)和腺病毒。VSV在肿瘤细胞中但不在正常细胞中快速复制并引起凋亡。腺病毒AdlTRAIL-EI为含有病毒复制基因EI以及由人端粒酶逆转录酶启动子(hTERT)驱动的肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)基因的重组腺病毒。已显示该病毒仅在端粒酶为组成性活性的细胞(即，肿瘤细胞)中复制，并且已显示在鼠科动物模型中作为溶瘤病毒安全且有效。

肿瘤靶向载体的使用已在增加溶瘤病毒的抗肿瘤作用中显示出一定的良好前景。单核细胞系、T细胞和NKT细胞均已在试图寻找适合的肿瘤靶向载体中使用，但获得的成功有限。当采用T细胞作为溶瘤细胞载体时可消除来自淋巴器官的肿瘤细胞[参见，Ilett等人，2009Gene Ther16(5):689-99]。然而，所得效果却应归于淋巴器官的T细胞趋向性。因此，该方法对于靶向非淋巴器官中的肿瘤细胞是无效的。另外，创建用于肿瘤靶向的基因工程T细胞既耗时又劳动强度大。因此需要其它溶瘤病毒用候选载体和其它抗肿瘤剂来治疗淋巴结和非淋巴器官中的肿瘤。

发明内容

本发明涉及使用髓源抑制细胞(MDSC)诊断和治疗肿瘤的组合物和方法。

在某些实施方案中，提供一种包括分离的髓源抑制细胞(MDSC)和抗肿瘤剂的组合物。在一些实施方案中，所述抗肿瘤剂为溶瘤病毒。在另外的实施方案中，所述溶瘤病毒为选自由水泡型口炎病毒(VSV)、rVSV(MΔ51)-M3突变体VSV、AdlTRAIL-EI、ONYX-015、CV706、JX-584、CGTG-102、痘苗病毒、呼肠孤病毒和脊髓灰质炎病毒组成的组的成员。

在某些实施方案中，提供一种包括分离的MDSC和抗肿瘤剂的组合物，其中所述抗肿瘤剂为溶瘤病毒，所述MDSC感染有所述溶瘤病毒。

在某些实施方案中，提供一种包括分离的髓源抑制细胞(MDSC)和抗肿瘤剂的组合物，其中所述抗肿瘤剂为选自由化学治疗剂、干扰素γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β、TGF-β的拮抗剂、IL-10的拮抗剂和抗血管生成因子组成的组的成员。

在具体实施方案中，提供包括分离的髓源抑制细胞(MDSC)和水泡型口炎病毒(VSV)的组合物。

在一个实施方案中，提供包括髓源抑制细胞(MDSC)、抗肿瘤剂和药学上可接受的载体的药物制剂。在某些实施方案中，配制所述药物制剂用于肠胃外传递。在一些实施方案中，在所述药物制剂中的抗肿瘤剂为溶瘤病毒。在某些实施方案中，所述抗肿瘤剂为至少一种化学治疗剂。

在一个实施方案中，提供一种肿瘤治疗方法，所述方法包括将治疗有效量的包括分离的髓源抑制细胞(MDSC)、抗肿瘤剂和药学上载体的药物制剂向需要此类治疗的患者给药的肿瘤治疗方法。在一个实施方案中，所述肿瘤选自由纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤(Wilns’tumor)、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤组成的组。

在某些实施方案中，所述患者为哺乳动物。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。