[发明专利]3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物

说明书

本发明提供了某些3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物，特别是某些3-氧代哌嗪基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物、其药物组合物、使用该化合物的方法及其制备方法。

L-谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质并被称作兴奋性氨基酸。谷氨酸受体由两个主要亚类构成：配体门控离子通道离子型受体和G-蛋白偶联的七跨膜结构域代谢型受体（mGluRs）。代谢家族包含8个成员并基于序列相似性、信号转导和药理学细分成三组。第I组受体（mGluR₁和mGluR₅和它们的剪接变体）与肌醇磷酸水解和胞内钙信号的产生正偶联。第II组受体（mGluR₂和mGluR₃）和第III组受体（mGluR₄、mGluR₆、mGluR₇和mGluR₈）与腺苷酸环化酶负偶联并通过间接抑制腺苷酸环化酶活性来调节环AMP水平。mGlu受体亚型在中枢神经系统中具有独特的表达方式，其可以用新型选择性试剂靶向。参见例如，Slassi, A.等, Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5, 897-911，其中mGluR₅拮抗剂被描述为可用作帕金森病的动物模型中的抗帕金森病试剂。此外，mGluR₅拮抗剂被认为可用在焦虑、脆性X综合征、药物依赖和戒断包括酒精自我管理(self-administration)以及炎性和神经性疼痛的模型中。

美国专利申请公开US 2009/0197881公开了作为前列腺素受体DP的拮抗剂的某些氮杂吲哚衍生化合物，还公开了可用于治疗过敏性疾病包括哮喘的化合物。

本发明的化合物是第I组代谢型受体，特别是mGluR₅受体（mGluR₅）的选择性拮抗剂，尤其是相对于对mGluR₂、mGluR₃和mGluR₄的选择性。令人惊讶地，在第I组代谢型受体内，本发明的化合物相对于mGluR₁对mGluR₅是选择性的。本发明的化合物被认为可用于治疗与mGluR₅受体相关的病况，如帕金森病、疼痛、药物依赖和戒断、焦虑包括广泛性焦虑症、抑郁包括重度抑郁症，以及焦虑抑郁并存病（混合性焦虑抑郁症）包括与重度抑郁症并存的广泛性焦虑症。

本发明提供作为mGluR₅的拮抗剂并因此被认为可用于治疗上述病症的新型化合物。这样的新型化合物可解决安全有效治疗与上述受体相关的病症而没有伴随副作用的需求。

本发明提供了式I化合物或其可药用盐，

其中

R¹是任选被选自氟、甲基或甲氧基的一种基团取代的吡啶基；

R²是C₁–C₃烷基或环丙基；

R³是C₁–C₃烷基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或环丁基；且

R⁴是氢、氟、氯或甲基。

此外，本发明还提供了包含式I化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一个具体实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。

此外，本发明还提供用于治疗的式I化合物或其可药用盐。

此外，本发明还提供用于治疗帕金森病的式I化合物或其可药用盐。

此外，本发明还提供式I化合物或其可药用盐用于制备治疗帕金森病的药物的用途。

此外，本发明还提供式I的化合物或其可药用盐用于制备治疗抑郁的药物的用途。

此外，本发明还提供治疗帕金森病的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

术语“C₁-C₃烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链烷基链，并包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。

特定的式I化合物或其可药用盐是一种物质，其中