[发明专利]TLR激动剂和联合治疗的治疗应用

说明书

相关应用的交叉参考

本申请要求2010年10月1日提交的美国临时申请号61/388,953，2010年10月1日提交的美国临时申请号61/388,967和2010年10月6日提交的美国临时申请号61/390,447的优先权和权益，其内容通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明涉及TLR激动剂优选TLR8激动剂的制剂，和包含给予TLR8激动剂和抗癌剂以用于治疗癌症的联合治疗。

技术背景

包含刺激先天免疫和获得性免疫之一或两者的免疫系统刺激是复杂的现象，能引起对宿主保护或有害的生理结果。近年来对先天免疫机理的研究兴趣不断上升，其被认为能够引发和促进获得性免疫。这些兴趣的提升部分是由于最近发现的被称为Toll样受体（TLR）的高度保守模式识别受体蛋白家族，认为所述蛋白家族作为病原相关分子模式（PAMP）的受体参与先天免疫。因此对用于调节先天免疫的组合物和方法有巨大兴趣，因为其能影响病症的治疗方案，所述病症涉及癌症、传染病、自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和免疫缺陷。

Toll样受体（TLR）是I型跨膜蛋白家族，所述I型跨膜蛋白的体内激活引起涉及特定细胞因子、趋化因子和生长因子的先天免疫反应。虽然所有TLR能够活化某些胞内信号分子，如核因子κB（NF-kB）和促分裂原活化蛋白激酶（MAP激酶），但是释放的特定细胞因子和趋化因子组似乎对每种TLR独特。TLR7、8和9包含一个TLR亚家族，其位于免疫细胞如树突细胞和单核细胞的内体或溶酶体中。与在浆细胞样树突细胞（pDC）中高表达的TLR7和9相反，TLR8主要在骨髓DC(mDC)和单核细胞中表达。这个亚家族调节微生物核酸如单链RNA的识别。TLR8激动剂刺激生成多种炎性细胞因子，包含白介素-6、白介素-12、肿瘤坏死因子α和干扰素γ。这些激动剂也促进共刺激分子如CD40、CD80、CD83、和CD86、主要组织相容性复合物分子、和趋化因子受体的表达增加。TLR8激动剂活化后细胞也生成所述I型干扰素IFNα和IFNβ。

类似嘌呤核苷酸腺嘌呤和鸟嘌呤的小、低分子量(小于400道尔顿)合成咪唑喹啉化合物，是要鉴定的第一TLR7和TLR8激动剂。已经证实许多这些化合物有抗病毒和抗肿瘤的性质。例如，TLR7激动剂咪喹莫特（ALDARA^TM）被美国食品药品管理局批准作为治疗由某些人乳头瘤病毒株引发的皮肤损伤的局部药剂。咪喹莫特也对治疗原发皮肤癌和皮肤肿瘤如基底细胞癌、角化棘皮瘤、光化角质骨骼和博温病有用。正在评估TLR7/8激动剂瑞喹莫德（R-848）作为治疗人类生殖器疱疹的局部药剂。

多柔比星是用于癌症化疗的药物。其是蒽环类抗生素，与天然产物道诺霉素密切相关，并且类似所有的蒽环类抗生素，其通过插入DNA起作用。多柔比星通常用于治疗广泛的癌症，包含血液恶性肿瘤、很多类型的癌和软组织肉瘤。

发明内容

本发明通常涉及包含给予苯并[b]氮杂TLR8激动剂和一种或多种其他治疗方法例如抗癌剂(如多柔比星)的联合治疗，所述抗癌剂用于治疗、缓解或预防癌症优选实体瘤(如肉瘤、癌（carcinomas）和淋巴瘤)，以及用于其他应用，包含治疗白血病、治疗某些皮肤病症或疾病如特应性皮炎、治疗传染病优选病毒性疾病、和用作配制用于治疗癌症和治疗传染病的疫苗中的佐剂。特别地，本发明涉及包含苯并[b]氮杂TLR8激动剂、VTX-2337和多柔比星的方法和组合物。在优选实施方式中，VTX-2337和多柔比星用于治疗癌症，并且所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、膀胱癌、肝细胞癌、结直肠癌、黑素瘤和淋巴瘤或其任意组合。