[发明专利]从丙-2-烯-1-胺起始制备2,2-二氟乙胺的方法

说明书

本发明涉及通过丙-2-烯-1-胺与2,2-二氟-1-卤代乙烷的反应来制备2,2-二氟乙胺的方法。

2,2-二氟乙胺是制备活性物质中一种重要的中间化合物。已知多种制备2,2-二氟乙胺的方法。

Donetti等人（J. Med. Chem.，1989，32，957-961）描述了从2,2-二氟乙酰胺起始合成2,2-二氟乙胺盐酸盐。这里，使用在四氢呋喃（THF）中的二硼烷溶液制备所希望的胺。产率为48%。

Kluger等人（JACS，1982，104，10，2891-2897）描述了从酰胺起始使用硼氢化钠和醚合三氟化硼合成2,2-二氟乙胺。产率为60%。Vyazkov，V.A.等人（Vyazkov，V. A.，Gontar，A. F.；Grinevskaya，V. K.；Igoumnova，E. V.；Igoumnov，S. M.，A. ）N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds，Russian Academy of Sciences，Moscow，Russia  Fluorine Notes （2009），65）同样描述了使用硼氢化钠的还原反应，产率为50-65%。

Kollonitsch （US 4,030,994）也描述了2,2-二氟乙胺的合成，即在UV辐照下，乙胺与氟氧基三氟甲烷在氟化氢中的反应。

Swarts在他的题目为über einige fluorhaltige Alkylamine的文章（Chem. Zentralblatt，卷 75，1904，944-945页）中描述了2,2-二氟乙胺和四氟乙胺的制备，随后通过分馏或在将所得到的产物事先转化之后以盐酸盐或草酸盐的形式分离这两种产物。Swarts使用1-溴-2,2-二氟乙烷作为起始化合物，并在反应管中将其与2Mol氨的醇溶液经相对长的时间，即3天在相对高的温度即125-145℃加热。起始化合物完全转化成化合物二氟乙胺和四氟乙胺。

Dickey等人（Industrial and Engineering  Chemistry，1956，Nr. 2，209-213）也描述了2,2-二氟乙胺的制备。这里，使2,2-二氟-1-氯乙烷与28%的氢氧化铵，即28%的氨水溶液在高压釜中（摇摆式高压釜）进行反应。将该反应混合物在135-140℃的温度下加热31个小时。在反应结束后，将反应混合物过滤并且将胺从反应混合物中蒸馏除去。但是因为在馏出液中仍然存留有一定量的氨和一些水，将所述胺经氢氧化钠干燥并再次蒸馏。这样得到胺的产率为65%。

这种方法是不利的，因为它需要-正如根据Swarts的方法一般-非常长的31个小时的反应时间，并且65%的产率相当低。同时该反应混合物是强腐蚀性的，因为在该反应中所使用的高温度下，氨水结合存在于反应混合物中的氯离子和氟离子化学会腐蚀金属材料。

所有这些已知的方法均是不利的，特别是因为它们不能以经济上有意义的大规模（工业规模）进行。低的产率和使用昂贵而危险的化学品（例如硼氢化钠/BF₃或二硼烷）阻碍按照Donetti等人和Kluger等人的方法适用于大规模制备2,2-二氟乙胺。按照Kollonitsch等人的方法使用了危险的化学品，而且它不能得到纯的2,2-二氟乙胺。按照Dickey等人的方法和按照Swarts的方法对于大规模的应用同样是不合适或不经济的，因为它们需要非常长的反应时间，并且同时没有选择性，因此这些方法的产率是不令人满意的。

此外，在高温下使用氨是有问题的，因为需要特别的耐压装置，这在安全技术上是要求高并且昂贵。

基于已知的制备2,2-二氟乙胺的方法，提出的任务在于如何能够容易而低成本地制备2,2-二氟乙胺。低成本的方法是指，可以在没有大量经济耗费的情况下进行的方法，例如由于起始原料是不危险的，不会例如由于反应混合物腐蚀性作用而出现其它的技术问题，和/或例如由于很大程度选择性地进行该反应而能以足够高的产率和纯度得到所需要的2,2-二氟乙胺。

现已发现了制备2,2-二氟乙胺特别有利的方法，使用该方法避免了上述的缺点，并且可以容易地大规模使用该方法。在根据本发明的方法中，在第一步骤中，在相对温和的反应条件下和相对短的反应时间内将2,2-二氟-1-卤代乙烷化合物选择性转化成所希望的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺。在第二步骤中，借助催化剂将烯丙基再次除去，并相应地得到所希望的2,2-二氟乙胺。

因此，本发明的主题是制备式（I）的2,2-二氟乙胺的方法