[发明专利]用于治疗的可可碱与祛痰剂或粘液溶解剂的组合有效
申请号: | 201180052248.7 | 申请日: | 2011-08-25 |
公开(公告)号: | CN103189108B | 公开(公告)日: | 2017-02-08 |
发明(设计)人: | 罗宾·马克·班尼斯特;约翰·布鲁 | 申请(专利权)人: | 第一医疗保健有限公司 |
主分类号: | A61K45/06 | 分类号: | A61K45/06;A61K45/00;A61K31/522;A61P11/14;A61P11/10 |
代理公司: | 北京东方亿思知识产权代理有限责任公司11258 | 代理人: | 李剑 |
地址: | 英国*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 治疗 可可 祛痰 粘液 溶解 组合 | ||
技术领域
本发明涉及一种药物组合、其组合物以及其在治疗中的用途。
背景技术
咳嗽是一种防御反射。持续性咳嗽可能让人很痛苦。可以使用非处方药疗法,但其有效性令人怀疑。
W098/42322公开了口服方式施用的可可碱用于治疗咳嗽的用途。
Usmeni等人在FASEB J.express article10,1096中公开了可可碱抑制感觉神经活动以及抑制咳嗽。所提供的数据示出了口服给药之后在如下情形中的作用效果:对豚鼠中柠檬酸引起的咳嗽和对人类中辣椒素咳嗽挑战,以及用单独的豚鼠的迷走神经制剂冲洗之后。
祛痰剂和粘液溶解剂能溶解粘稠的黏液,缓解呼吸困难。祛痰剂降低支气管分泌物的粘度,从而增大粘液流动,然后可以通过咳嗽除去粘液。粘液溶解剂也使粘液变稀,但是通过打破粘液分子的化学结构而实现。
祛痰剂和粘液溶解剂使粘液屏障变薄,结果能使增咳剂(如柠檬酸、灰尘,过敏原等)最大限度地渗透进入肺部,提高增咳效果。
发明概述
鉴于粘液溶解剂或祛痰剂能潜在地增咳,令人惊奇地发现,粘液剂/祛痰剂和可可碱有协同作用。基于对祛痰剂/粘液溶解剂已知的了解,过去预计祛痰剂/粘液溶解剂将减小可可碱的疗效。
本发明至少部分基于表明可可碱与愈创甘油醚(guaifenesin)的组合在柠檬酸致咳模型中的协同止咳效应的数据。当祛痰剂和/或粘液溶解剂与可可碱组合时,令人惊讶的是效果出乎意料地强,并且大于单个药物的总和;这表明该组合具有显著改善的效果。因此,显著降低的药物剂量便可以提供与各单独药物等同的效果,从而减少副反应和药物负担。
因此,本发明涉及包含可可碱和祛痰剂的试剂,或包含可可碱和粘液溶解剂的试剂。
附图说明
图1示出了暴露于柠檬酸(1M)10分钟和5分钟恢复期间,随后用赋形剂(p.o.)、可可碱(10mg.kg-1,i.p)、愈创甘油醚(30mg/kg,p.o.)或可可碱(10mg/kg,p.o.)与愈创甘油醚(30mg/kg,p.o.)的组合预治疗之后,豚鼠咳嗽的总次数。每一个柱代表均值,竖条表示均值标准差。使用ANOVA来比较在可可碱、愈创甘油醚以及可可碱与愈创甘油醚的组合的存在下和服用赋形剂的动物中总咳嗽数的变化,随后通过Dunnetts检测来比较平均值**P<0.01,*P<0.05。
发明内容
可以选择可可碱的任何适当形式。这些形式包括盐、前体药物和活性代谢物。所述附加试剂(祛痰剂或粘液溶解剂)可以其已知的用量来使用,然而根据本发明的组合意味着减少的剂量可以是有效的。根据本发明的组合可以以单一配制品提供,或以单独的多种配制品形式提供,用于组合施用、同时施用或相继施用。
适用于本发明的祛痰剂是氨溴索(ambroxol)、碳酸氢铵、碳酸铵、溴己新(bromhexine)、碘化钙、羧甲司坦(carbocysteine)、愈创木酚(guaiacol)、愈创木酚苯酸酯、愈创木酚碳酸酯、愈创木酚磷酸酯、愈创甘油醚(guaifenesin)、愈甘醚茶碱(guaithylline)、氢碘酸、碘化甘油、愈创木酚磺酸钾(potassium guaiacolsulfonate)、碘化钾、柠檬酸钠、碘化钠、苏合香(storax)、芸香烯(terebene)、萜品(terpin)、三叶草(trifolium)、蜀葵根(Althea root)、五硫化二锑、木馏油(Creosote)、吐根(吐根糖浆)、左旋马鞭草烯酮(levoverbenone)、美远志(Senega)和泰洛沙泊(Tyloxapol)。优选地,祛痰剂是愈创甘油醚。
适用于本发明的粘液溶解剂为乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、溴己新、羧甲司坦、多米奥醇(domiodol)、厄多司坦(erdostine)、来托司汀(letostine)、溶菌酶、盐酸半胱氨酸甲酯(mecysteine hydrochloride)、美司钠(mesna)、水合蒎醇(sobrerol)、司替罗宁(stepronin)、硫普罗宁(tiopronin)、泰罗沙伯(tyloxapol)、氨溴索(ambroxol)、氯化铵、阿法链道酶(Dornase alfa)、依普拉酮(Eprazinone)、厄多司坦(Erdosteine)、来托司坦(Letosteine)、奈替克辛(Neltenexine)。
在一个优选的实施方式中,试剂包含可可碱、祛痰剂和粘液溶解剂。
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