[发明专利]采用氮氧自由基化合物作为反应催化剂经新的桑德迈尔型反应制备化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及采用氮氧自由基化合物作为反应催化剂，经新的桑德迈尔型反应(Sandmeyer-like reaction)的取代的芳族化合物诸如芳族卤代化合物的新的工业制备方法。

背景技术

以下表示的方法已知为通过由芳族氨基化合物转化为芳族重氮盐的反应，制备取代的芳族化合物诸如芳族卤代化合物的方法。

如以下流程表示的，一种制备苯甲腈衍生物的方法，其包括用重氮化试剂处理苯胺衍生物(A)并用单价铜催化剂诸如氰化铜(I) (C-1)处理生成的重氮苯正离子(benzenediazonium)衍生物(B)，是基于已知的桑德迈尔反应或其类似反应(桑德迈尔型反应) (参见例如，专利参考文献1-2和非专利参考文献1-5)：

[式1]

其中X^-表示重氮盐的抗衡阴离子；和R⁰表示苯环上的氢原子或一个或多个取代基。

由于经苯胺衍生物(A)重氮化得到的芳族重氮盐(B)通常是不稳定和高反应性的中间体，该熟知的桑德迈尔反应或其类似反应涉及在单价金属铜催化剂的存在下用取代基原料诸如氯化氢、溴化氢、碘化钾、碘化钠、氢氰酸、氰化钠、氰化钾、硫酸、亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫酸氢钠、亚硝酸钠、亚硝酸钾、次磷酸或羟基芳基衍生物处理芳族重氮盐(B)，以制备取代的芳族化合物(D-2至D-9)诸如芳族氰基化合物(D-1)。在本上下文中，盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐等被用作芳族重氮盐中的盐。通常采用盐酸盐、草酸盐或四氟硼酸盐。

作为选择，通过未采用铜催化剂的芳族重氮盐的转化反应制备想要的取代的芳族化合物(D)的已知方法包括：1) 在卤素原料诸如溴化氢的存在下未采用铜催化剂由杂芳族重氮化合物制备杂芳族卤代化合物的方法；和2) 在次磷酸的存在下，未采用铜催化剂由杂芳族重氮化合物制备杂芳族氢化物化合物的方法(参见例如，专利参考文献3)。

氮氧自由基化合物被称为极稳定存在的有机自由基。这类氮氧自由基化合物以2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)为典型，其由下式(5j)表示：

[式2]

可作为有机合成试剂通过商业途径得到，并在有机合成中用作例如，将伯醇氧化成醛的氧化剂(参见例如，非专利参考文献6-8)。

先前仅在文献中报道过氮氧自由基化合物在桑德迈尔反应或其类似反应中的应用，文献表明，针对由氨基噻唑衍生物合成卤代噻唑衍生物，在对包括铜催化剂和温度的各种条件的研究过程中，加和不加氮氧自由基化合物2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)之间的产物的比例和得率并无不同(参见例如，非专利参考文献9)。因此，在桑德迈尔反应或其类似反应期间仅单价铜催化剂是已知能促进芳族重氮盐的转化反应以制备取代的芳族化合物诸如芳族氰基化合物(D-1)的催化剂。

同时，经桑德迈尔反应或其类似反应制备的取代的芳族化合物常常用作药物制备的中间体。可将以下表示的化合物作为实例。

如专利参考文献4-6中公开的，由下式(E)表示的化合物[下文也称为化合物(E)]：

[式3]

或其药学上可接受的盐或其水合物是呈现FXa抑制作用的化合物，并用作血栓性和/或栓塞性疾病的预防和/或治疗药(参见例如，专利参考文献4-6)。如以下表示的流程中呈现的，噻唑衍生物5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸(13)或其盐是作为制备FXa抑制剂化合物(E)或其药学上可接受的盐或其水合物的中间体的重要化合物(参见例如，专利参考文献4-6)。

为制备化合物(13)或其盐，其前体溴化物化合物(11a) [在下面所示流程中式(11)表示的化合物，其中X¹⁰是溴原子]或其盐是重要的。已经将采用单价铜催化剂的桑德迈尔反应报道为其制备方法(参见例如，专利参考文献7)。作为选择，还报道过无铜催化剂的方法(参见例如，专利参考文献8)，但其不能提供高反应得率。

[式4]

其中X¹⁰表示卤代基。

引用目录

专利参考文献

专利参考文献1：国际专利公开号WO 1992/07849

专利参考文献2：日本专利特许公开号(Laid-Open No.) 2001-294572

专利参考文献3：国际专利公开号WO 2005/047296