[发明专利]抗病毒的含有叠氮化物的化合物

说明书

背景技术

病毒感染造成人类和动物的高发病率和死亡率。另外，病毒感染也导致大量农业损失，其中植物病毒每年在全世界造成的农作物产量损失据估测为600亿美元。尽管大量资源已经致力于鉴别具有抗病毒性质的化合物，病毒感染仍然对人健康和农业构成显著风险。

另外，多药抗药性、差效力和/或毒性的形成限制了大多数现有的抗病毒治疗的有用性。实际上，许多抗病毒治疗是高毒性的，且可以造成严重的副作用，包括心脏损伤、肾功能衰竭和骨质疏松症。其它挑战包括：创造出可广泛地适用于与许多不同类型的病毒感染做斗争的药物，这在免疫受损个体的治疗中是特别重要的。

一种病毒(具体地，人免疫缺陷病毒(HIV))仍然在全球大范围流行，尽管开发出了靶向HIV的抗逆转录病毒药物。截止至2007年，据估测超过3300万人被HIV感染，并且HIV相关的疾病代表一个重大的世界性健康问题。HIV是一种逆转录病毒，其感染免疫系统的CD4⁺细胞，从而破坏或削弱它们的功能。随着感染进展，免疫系统变得更弱，使得受感染的人更易感机会性感染和肿瘤，诸如卡波西肉瘤、宫颈癌、淋巴瘤和神经障碍。HIV感染的最晚期是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。HIV感染的人发展成AIDS需要10-15年。某些抗逆转录病毒药物甚至可以进一步延迟该过程。

尽管已经将大量努力放在设计针对HIV的有效治疗剂中，目前不存在针对HIV的治愈性的抗逆转录病毒药物。已经评价了HIV生命周期的几个阶段，作为开发治疗剂的靶标(Mitsuya，H.等人，1991，FASEB J5：2369-2381)。一个焦点领域已经是HIV逆转录酶。逆转录酶会将HIV的单链RNA基因组复制成双链病毒DNA。所述病毒DNA然后整合进宿主的染色体DNA中，在那里使用宿主的细胞过程(如转录和翻译)来生产病毒蛋白，并最终生产新的病毒颗粒。因此，干扰逆转录酶会抑制HIV的复制能力。一类逆转录酶抑制剂是核苷类似物，诸如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)和司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(ABC)、恩曲他滨(FTC)、恩替卡韦(INN)和阿立他滨(ATC)(Mitsuya，H.等人，1991，Science249：1533-1544；El Kouni，Curr Pharm Des，2002，8：581-93；Sharma等人，Cur Top Med Chem，2004，4：895-919)。另一类逆转录酶抑制剂是核苷酸类似物，诸如替诺福韦(富马酸替诺福韦二吡呋酯)和阿德福韦(bis-POM PMPA)(Palmer等人，AIDS Res Hum Retroviruses，2001，17：1167-73)。这些核苷和核苷酸化合物是天然存在的脱氧核糖核苷酸的类似物，但是，所述类似物缺少在脱氧核糖上的3’-羟基。结果，当所述类似物被掺入增长的病毒DNA链中时，新来的脱氧核苷酸不会与所述类似物形成延长DNA链所需的磷酸二酯键。因而，所述类似物会终止病毒DNA复制。另一类逆转录酶抑制剂是非核苷逆转录酶抑制剂，诸如依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶和依曲韦林(El Safadi等人，Appl Microbiol Biotechnol，2007，75：723-37)。它们具有与核苷和核苷酸抑制剂不同的作用模式：结合逆转录酶，并干扰它的功能。

HIV复制的晚期包括：在最终装配新病毒粒子之前，加工某些病毒蛋白。该晚期加工部分地依赖于病毒蛋白酶的活性。因而，在抗逆转录病毒药物的开发中的另一个焦点领域是蛋白酶抑制剂，诸如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦和阿扎那韦(Erickson，J.，1990，Science249：527-533；Klei等人，J Virol，81：9525-35)。