[发明专利]用于抑制炎性和神经性疼痛的材料和方法

说明书

优先权声明

本申请要求2010年6月10日提交的序列号为61/353,373的美国临时专利申请和2011年3月18日提交的序列号为61/454,436的美国临时专利申请的权益，其各自通过引用整体并入本文中，如同各自单独地并入。

技术领域

本发明的一些方面涉及通过使用例如肽使脑衰蛋白响应调节蛋白2(collapsin response mediator protein2，CRMP-2)与突触前钙通道复合体解偶联来抑制疼痛。

背景技术

炎性疾病和神经损伤可导致失能性疼痛(incapacitating pain)，其对于目前可用的治疗选择来说可变为慢性的且难治性的。阿片样物质的治疗提供缓解作用，但却受到相当大副作用的限制。对于慢性难治性临床疼痛，鞘内递送齐考诺肽(ziconotide)(阻断神经元钙通道的合成ω-芋螺毒素(ω-conotoxin))已被批准，从而鉴定了N型Ca²⁺通道(CaV2.2)可作为治疗慢性疼痛的关键靶标。Saegusa，H.，et al.，Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type Ca²⁺channel.EMBO J.20，2349-2356(2001)。部分原因在于诊断为慢性疼痛的患者数量增长，而他们中的大多数缺乏有效的治疗。对于用于控制疼痛的新材料和方法有极大的需求。本发明的一些方面力图解决这一需求。

发明概述

本发明的一些实施方案包括使CRMP-2与CaV2.2之间的相互作用解偶联的化合物，这些化合物可包括式X-Z，其中X是与选自SEQ ID NO.：12和SEQ ID NO.：13的至少一种多肽具有至少80％同一性的多肽，并且Z是与选自SEQ.ID NO.：1、SEQ.ID NO.：3、SEQ.ID NO.、SEQ.ID NO.：5、SEQ.ID NO.：6、SEQ.ID NO.：7、SEQ.ID NO.：8、SEQ.ID NO.：9和SEQ.ID NO.：10的至少一种多肽具有至少80％同一性的至少一种多肽，其中X与Z彼此融合。在一些实施方案中，所述化合物由X与Z通过肽键彼此融合而形成。

在一些实施方案中，X是与选自SEQ ID NO.：11和SEQ ID NO.：12的至少一种多肽具有至少90％同一性的多肽。在一些实施方案中，Z是与选自SEQ.ID NO.：1、SEQ.ID NO.：3、SEQ.ID NO.4、SEQ.ID NO.：5、SEQ.ID NO.：6、SEQ.ID NO.：7、SEQ.ID NO.：8、SEQ.ID NO.：9和SEQ.ID NO.：10的至少一种多肽具有至少90％同一性的多肽。在一些实施方案中，化合物中的X是与选自SEQ ID NO.：11和SEQ ID NO.：12的至少一种多肽具有至少95％同一性的至少一种多肽。在一些实施方案中，X是与选自SEQ ID NO.：12和SEQ ID NO.：13的至少一种多肽具有至少90％同源性的多肽，并且在一些实施方案中，Z是与选自SEQ.ID NO.：1、SEQ.ID NO.：3、SEQ.ID NO.4：SEQ.ID NO.：5、SEQ.ID NO.：6、SEQ.ID NO.：7、SEQ.ID NO.：8、SEQ.ID NO.：9和SEQ.ID NO.：10的至少一种多肽具有至少90％同源性的多肽，其中X与Z彼此融合。而在另一些实施方案中，X是与选自SEQ ID NO.：12和SEQ ID NO.：13的至少一种多肽具有至少95％同源性的多肽，并且在一些实施方案中，Z是与选自SEQ.ID NO.：1、SEQ.ID NO.：3、SEQ.ID NO.4、SEQ.ID NO.：5、SEQ.ID NO.：6、SEQ.ID NO.：7、SEQ.ID NO.：8、SEQ.ID NO.：9和SEQ.ID NO.：10的至少一种多肽具有至少95％同源性的多肽，其中X与Z彼此融合。

在一些实施方案中，X是选自SEQ ID NO.：12和SEQ ID NO.：13的至少一种多肽。并且，在一些实施方案中，Z是选自SEQ.ID NO.：1、SEQ.ID NO.：3、SEQ.ID NO.4、SEQ.ID NO.：5、SEQ.ID NO.：6、SEQ.ID NO.：7、SEQ.ID NO.：8、SEQ.ID NO.：9和SEQ.ID NO.：10的多肽。在另一些实施方案中，本发明的化合物是SEQ ID NO.11。