[发明专利]用于治疗慢性肺病的三叶因子（TFF）

说明书

申请或本申请中引用的所有专利和非专利参考文献，其全部内容特此均通过引用并入。

技术领域

本发明提供一种在患有，例如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性支气管炎、吸烟者肺、囊胞性纤维症、支气管扩张症、细支气管炎、肺癌、肺炎、呼吸机相关肺炎（VAP）、医院获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）、重度社区获得性肺炎（sCAP）或卡氏肺孢子虫的患者中，增强气道上皮修复和/或粘膜纤毛清除机制再生和/或气道上皮重塑正常化的方法，通过肺气道给药，给予该患者有效量的一种或多种促再生因子，优选TFF（三叶因子，Trefoil factor）成员和/或TFF二聚体，更优选TFF3或TFF3二聚体。

背景技术

呼吸上皮被发现内衬于上、下呼吸道，它的作用是通过所谓的粘膜纤毛清除来滋润和保护气道。它还作为潜在的病原体和异物的屏障，预防由纤毛活动梯（下文所述）的作用所引起的感染。

由于柱状上皮细胞的排列，呼吸上皮被认为是有纤毛的假复层柱状上皮；细胞核没有在同一平面上对齐，使其显得好像存在数层细胞。事实上，所有的细胞均与基底膜接触，因而是单层细胞；因此上皮被称为假复层。杯状细胞位于柱状细胞之间，分泌粘液保持上皮的湿润，并捕捉通过气道移动的颗粒物。

呼吸道的某些部分，如口咽，进行食物研磨吞咽。为了防止这些区域的呼吸上皮破损，它变成复层鳞状上皮，其更好地适应不断的蜕皮和磨损。口咽鳞状层与食道相连。

呼吸上皮的纤毛协力摆动，将包含被捕获的异物粒子和细胞碎片、死细胞，像死肺泡巨噬细胞的分泌粘液向口咽方向移动。气道最窄的部分位于中央气道，此处咳嗽机制产生足够的气流速度，来增强具有足够剪切应力的湍流，使痰脱离气管/主支气管壁，咳痰或将痰吞入胃里，在胃里酸性pH值使异物和微生物失活。从小气道到中央气道的气道系统（其中咳嗽机制行之有效）被统称为纤毛活动梯，并起到两个功能：为肺泡清除远端呼吸道的细菌、异物和死细胞，以及防止粘液积聚在肺中，以确保正常的气体交换。因此，纤毛的功能是气道的宿主防御的重要部分。

纤毛顶部的粘液层是两相的，具有浆液状的溶胶层，其中纤毛向上摆动，更中心的朝向气道管腔的是粘弹性或凝胶层。

内衬于气道的上皮细胞参与保护气道粘膜不受主要损伤源的影响，所述损伤源包括吸入的有毒颗粒，如烟草烟雾、污染物、烟气以及像细菌和病毒的微生物。并进一步从外周和上部运输死肺泡细胞、细胞碎片至气管，这些除非被从肺泡区域清除，否则会释放其内含的蛋白酶，如弹性蛋白酶，破坏具有及处于晚期慢性阻塞性肺病和肺气肿的肺组织。内衬于气道的上皮通过相互依赖的功能提供抵御微生物和侵略性分子的有效屏障，其包括以下内容：粘液的机械清除；离子和水运输平衡；生化抗菌、抗氧化和抗蛋白酶功能；以及通过上皮细胞间连接的细胞屏障功能。所有这些功能对保护和保持气道上皮的完整性都很重要。

任何传染或炎症相关的慢性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管扩张症和囊胞性纤维症后，气道上皮会很快受到干扰。

气道上皮经常被吸入的有毒颗粒物，如烟草烟雾、污染物、烟气以及像细菌和病毒的微生物，以及来自更远的肺外周和上部、富含蛋白酶的死肺泡细胞和细胞碎片损伤。受到此类损伤后，包括上皮细胞修复、再生和重塑的创伤修复过程以特定的事件顺序启动：

1、早期修复阶段的上皮屏障功能由相邻细胞的迁移组成。约24小时内，许多这些细胞进入细胞周期。

2、第二修复阶段的特征是炎症过程、细胞增殖和分化发生，导致气道结构随着时间的细胞学和组织学变化，这一过程被称为气道重塑。

在慢性阻塞性肺病（COPD）中，病情加重通常有几个原因，包括吸烟，暴露于香烟烟雾以及暴露于环境污染，特别是微粒污染物、病毒和细菌。这些情况是导致气道炎症的原因，其具有过量的炎症介质，以及由活化的上皮和炎症细胞释放的促炎细胞因子。气道表面上皮对损伤的正常反应包括一系列细胞活动，具有从表面上皮的完整性缺失，到仅上皮的局部脱落，或者甚至基底膜的完全剥蚀的整个范围。

促再生因子增强上皮修复，涉及中央气道以及更重要的外周气道和肺泡的清除功能得到或未得到改善，其气道恢复治疗潜能特别包括痰的量变和质变，即通过抑制细胞转化为杯状细胞，保持粘性较小粘液的性能，减少粘液产生。这反过来会改善粘液流变学，浓粘液产生量较少，粘性较小的浆液产量较多。