[发明专利]作为抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的新型盐

说明书

本发明涉及可以用作抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的化合物的新型盐。具体而言，本发明涉及抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的化合物的新型盐，它们的制造方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗和预防疾病中的应用，特别是它们在其中在抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）中有益处的疾病中的应用。

类风湿性关节炎（RA）是相当普遍的疾病，特别是在老年人中。其采用寻常药物例如非甾体类抗炎剂的治疗并不令人满意。鉴于该群体的年龄日渐增大，特别是在发达的西方国家或在日本，迫切需要开发用于治疗RA的新药物。

WO2003/006425描述了某些具体的化合物，它们据报告可用于治疗和预防其中在抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）中有益处的疾病。然而，本发明的特定盐并没有被公开。

WO99/38846和EP0646578公开了据报告可用于治疗RA的化合物。

以新的作用机制对抗类风湿性关节炎的药物来氟米特最近由Aventis公司以商品名ARAVA投放市场[EP780128，WO97/34600]。来氟米特具有免疫调节以及抗炎的性质[EP217206，DE2524929]。作用机制是基于对嘧啶生物合成酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的抑制。

De Julian-Ortiz（J.Med.Chem.1999,42,3308-3314）描述了某些具有环戊烯酸部分的潜在的抗疱疹化合物。

DE3346814A1描述了某些用于治疗、预防和改善与大脑功能障碍相关的疾病以及由此引起的症状的碳酸酰胺衍生物。

DHODH在身体中催化细胞生长所必需的嘧啶的合成。抑制DHODH就抑制了（病理性）快速增殖细胞的生长，而以正常速度生长的细胞可以从正常的代谢循环获得它们需要的嘧啶碱基。对免疫反应而言最重要的细胞类型淋巴细胞专门使用合成的嘧啶用于它们的生长，并对DHODH抑制特别敏感地起反应。抑制淋巴细胞生长的物质是治疗自身免疫性疾病的重要药物。

DHODH抑制剂来氟米特（ARAVA）是这类化合物（来氟米特）的第一个药物，用于治疗类风湿性关节炎。另一个参考文献WO99/45926公开了起到DHODH抑制剂的作用的化合物。

JP-A-50-121428公开了作为除草剂的N-取代的环戊烯-1,2-二羧酸单酰胺以及它们的合成。例如，N-(4-氯苯基)-1-环戊烯-1,2-二羧酸单酰胺是通过1-环戊烯-1,2-二羧酸酐与4-氯苯胺反应产生的。

在期刊Med.Chemistry,1999,Vol.42,第3308-3314页中，描述了潜在的新型抗疱疹化合物的虚拟组合合成和计算机筛选。在第3313页的表3中，提供了关于2-(2,3-二氟苯基氨基甲酰基)-1-环戊烯-1-羧酸、2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-1-环戊烯-1-羧酸和2-(2,3,4-三氟苯基氨基甲酰基)-1-环戊烯-1-羧酸的IC₅₀和细胞毒性的实验结果。

DE3346814和US4661630公开了羧酸酰胺。这些化合物可用于带来大脑功能障碍的疾病，并且还具有抗溃疡、抗哮喘、抗炎和降低胆固醇的活性。

在EP0097056、JP55157547、DE2851379和DE2921002中描述了四氢邻氨甲酰苯甲酸衍生物。

本发明的目的是提供可用于治疗需要抑制DHODH的疾病的可供选择的有效药剂，特别是其某些特定盐。

具体而言，以前发现，下文中所示的通式(I)的化合物例如2-(3-氟-3'-甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-环戊-1-烯羧酸（INN Vidofludimus）表现出良好的抗炎活性，并且已提出了它们在用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎或炎性肠病的口服疗法中的可用性。然而，前述化合物在水性介质中的溶解度在中性pH下小于1mg/ml。

在药物探索中，化合物的溶解度是一个重要特征，因为它起到制剂开发的出发点的作用。此外，在口服施用后，药物从肠进入循环的再吸收过程至少部分依赖于它的溶解度。只有溶解的物质能够被再吸收，因此据预期，溶解度增加可以引起化合物在胃肠道中有更好的摄取，即更好的口服生物利用度，以及由此得到的改善的药代动力学性质。希望能提供生物利用度提高的化合物，以便改善它们作为口服应用的药物化合物的应用。

因此，本发明的发明人进行了增加所述化合物在水性介质中的溶解度并因此增加它们的生物利用度的尝试。以这个动机，进行了开发所述化合物的新型盐形式的研究，产生了出乎意料地表现出物理化学性质显著改善的盐。