[发明专利]用于妊娠性高血压和先兆子痫的预后和风险评估的标志物

说明书

技术领域

本发明属于临床诊断学领域。具体而言，本发明涉及通过测定标志物的水平而对孕妇中发展出妊娠性高血压和/或先兆子痫进行预测和风险评估。

背景技术

高血压是妊娠期间遇到的最常见的医疗问题，使2-3%的妊娠复杂化。正如国家高血压教育项目之妊娠高血压工作组（National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy）所推荐的，妊娠期间的高血压疾病被分为4类：1）慢性高血压，2）先兆子痫-子痫，3）先兆子痫加慢性高血压，以及4）妊娠期或妊娠性高血压（在妊娠后半期鉴定的妊娠短暂性高血压或慢性高血压）。慢性高血压被定义为在妊娠前或怀胎20周之前，血压超过140/90mmHg。在妇女妊娠期间首次鉴定到高血压而且她怀胎不足20周的时候，血压升高通常表示慢性高血压。相反，在怀胎20周后新发的血压读数升高要求考虑并排除先兆子痫。先兆子痫以高达所有妊娠的5%、首次妊娠的10%以及有慢性高血压史的妇女的20-25%的比率发生。妊娠时的高血压疾病可能造成母体和胎儿的发病率，并且它们仍然是母体死亡率的主要来源。

妊娠期高血压所指的高血压出现在妊娠后半部分（怀胎>20周），没有任何其它先兆子痫的特征，并且随后是产后血压正常化。在起初表现出明显的妊娠期高血压的妇女中，约三分之一发展出先兆子痫综合征。正因为如此，应该密切观察这些患者这方面的进展。妊娠期高血压的病理生理学是未知的，但在没有先兆子痫的特征的情况下，母体和胎儿的结果一般是正常的。但是，妊娠期高血压可能是以后生命中慢性高血压的先兆。

先兆子痫是妊娠中的多系统疾病，其特征在于先前血压正常的妇女在怀胎20周后发展出的新发高血压（收缩压和舒张压分别≥140和90mmHg）以及蛋白尿（在24小时的尿液收集中蛋白排泄≥300mg，或者浸量尺≥2+）（Magee等2008.J Obstet Gynecol Canada 30(3）Suppl J.S1-S48）。取决于全身的参与情况，几种其它症状例如水肿、止血障碍、肾功能或肝功能衰竭、和HELLP综合征（溶血、肝酶升高和低血小板计数）也使临床现象复杂化。先兆子痫可以具有早发型（在怀胎34周前开始）或晚发型（在怀胎34周后开始）。而且，先兆子痫可以表现出轻度或重度症状（收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg，蛋白尿>5g/24小时，少尿，神经系统症状，其它临床症状如肝功能紊乱、血小板减少<100000mm³、HELLP综合征），并且在最严重的情况下可以发展成为子痫。此外，它可以仅表现为母体疾病而具有合适的胎儿生长，或者可以将其自身表现为生长受限的胎儿（子宫内生长受限（RJGR））或者突然的胎儿窘迫。先兆子痫在极端的孕产妇年龄（<18岁或>35岁）中更常见。在大于35岁的妇女中慢性高血压和其它共病性医学疾病的患病率增加可以解释大龄孕妇中先兆子痫的频率增高。

尽管尚未清楚了解先兆子痫确切的病理生理机制，但先兆子痫主要是一种胎盘功能障碍疾病，导致伴随有血管痉挛的内皮功能障碍综合征。在大部分情况下，病理学证据显示出胎盘功能不全和相关异常例如弥漫性胎盘血栓形成、炎性胎盘蜕膜血管病变和/或异常滋养层细胞入侵子宫内膜。这支持异常的胎盘发育或来自弥漫性微血栓形成的胎盘损害是该疾病发展的关键。

证据也表明，母体对胎儿/胎盘组织的免疫反应改变可能促成了先兆子痫的发展。

普遍的内皮功能障碍可表现为母体综合征、胎儿综合征、或两者。妊娠妇女可能表现出多器官系统，包括中枢神经系统、肝、肺、肾和血液系统的功能障碍。内皮损伤导致病理性毛细血管渗漏，在母体中表现为重量迅速增加、非依赖性水肿（脸或手）、肺水肿、血浓缩、或其组合。病变胎盘也可以经由子宫-胎盘血流量减少而影响胎儿。这种灌注减少在临床上可以表现为不可靠的胎儿心率测试、对生物物理情况的评分低、羊水过少、或者胎儿生长受限。

迄今为止，尽管有大量的临床试验，但还没有可用于治疗或预防先兆子痫的任何治疗手段。抗高血压药、用于肺成熟的皮质激素或用于防止子痫的硫酸镁被用来应付（或防止恶化）所述症状，因此可以在短期内拖延，从而让更成熟的胎儿安全分娩。结果，治疗先兆子痫的唯一但极端的方法是取出胎盘，在早产的情况下，还有分娩出早产儿的不利后果。因此，有或没有IUGR的先兆子痫依然是世界范围内母体和新生儿的发病率和死亡率的主要原因。