[发明专利]新介质、装置和方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种包括固定在支持物上的多肽的分离介质。本发明也涉及一种包括这种分离介质的医疗装置和包括这种医疗装置的透析装置，连同这类装置的用途，例如用于血液透析、血液滤过和/或血液透滤。另外，本发明涉及一种用于从复杂生物流体中体外去除低分子量蛋白的方法，和一种通过从患者的血液中去除低分子量蛋白、或其片段或衍生物进行治疗的方法。 

背景

肾是用于清除哺乳动物血液中不想要的多肽的最重要器官（Brenner（布伦纳）BM(2003)Brenner（布伦纳）&Rector（莱克特）的肾（The Kidney）(第7版)），并且肾功能的丧失导致多肽的明显积累（Naseeb（纳西布）U等人(2008)Blood Purif.（血液净化）26(6):561-8）。肾功能障碍二分成急性肾衰竭（特征为肾功能在数小时或数日时段内劣化，并且导致肾不能排泄氮类废物和维持流体和电解质稳态）和慢性肾病（CKD）（指这些功能或小或大程度地永久性丧失）（Brenner（布伦纳）BM(2003),上文）。急性肾衰竭主要因供应给肾滤过装置的血液减少而发生，并且在低血容量性休克患者中是最常见的（Brenner（布伦纳）BM(2003),上文），而CKD具有多种原因并且现在已经在显示CKD体征的10%-12%西方人群中中达到流行比例（Wen（文）CP等人(2008)Lancet（柳叶刀）371(9631):2173-82）。一系列基础性疾病引起CKD，数量上最重要的是归因于糖尿病的糖尿病型肾病、归因于高血压的肾硬化和肾小球肾炎（Brenner（布伦纳）BM(2003),上文）。尽管开始不同，晚期CKD肾功能障碍表型在病因学之间是明显类似的，并且随着其中明显降低的肾小球过滤率到来，或早或晚需要定期透析或肾移植以存活。尽管肾替换疗法方面取得进展，然而，急性肾损 伤或慢性肾病患者均遭受循环性多肽的增加（Naseeb（纳西布）U等人(2008),上文），其中认为所述增加来源于降低的肾小管清除率（Moestrup（莫斯特鲁普）SK等人(1995),J Clin Invest.（临床研究杂志）96(3):1404-13；Vinge（维格）L等人(2010),Nephrol Dial Transplant（肾脏病透析移植）,advance e-publication（发展电子出版物）doi:10.1093/ndt/gfq044）并且涉及生活质量和存活。这种症状未通过现有疗法解决。 

大量的小分子量或中等分子量多肽连同一些大分子量多肽经过肾小球滤并且终止于肾小管中。在那里，它们由肾小管细胞的管腔表面上的清道夫受体结合并且通过内吞作用摄取（Moestrup（莫斯特鲁普）SK等人(1995),上文）。随后使得这些多肽经胞吞作用返回至循环或在管周细胞中经降解以便再循环成氨基酸用于新蛋白合成（Christensen（克里斯坦森）EI等人(2002)Nat Rev Mol Cell Biol.（自然评论：分子细胞生物学）3(4):256-66；Russo（鲁索）LM等人(2007)Kidney Int.（国际肾脏）,71(6):505-13）。因此，这些管周受体是生理上保护大量对正常身体功能必需的蛋白和多肽免于经尿损失而必需的。 

多配体、内吞受体巨蛋白和cubilin共定位于肾小管中。这两种受体对于正常小管重吸收肾小球中滤过的、包括白蛋白尿中的蛋白均是重要的（Russo（鲁索）LM等人(2007),上文；Vinge（维格）L等人(2010),上文）。