[发明专利]环孢菌素乳液

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的环孢菌素组合物，其呈具有一定含量的中链甘油三酯的乳液形式。该乳液是水包油型乳液，与市售产品生物等效，但与相比具有改善的耐受特性。

背景技术

环孢菌素是在器官和组织移植中广泛使用的免疫抑制剂。环孢菌素在水中的溶解性差，而用于输注的市售产品被配制成含50mg/ml环孢菌素和聚乙氧基化蓖麻油(polyoxylated castor oil，Cremophor)在乙醇中的浓缩物，并且在施用之前必须用氯化钠等渗溶液或5％葡萄糖溶液稀释。但是，静脉内施用含Cremophor的环孢菌素组合物与超敏反应相关，引起从轻度皮肤反应到过敏反应和心脏衰竭的响应。因此，需要不含的环孢菌素组合物以及即用型组合物。

Cremophor EL是BASF Crop为其聚乙氧基化蓖麻油版本注册的商标。它是通过使35摩尔环氧乙烷与每摩尔蓖麻油反应而制备的。所得产物是混合物(CAS号为61791-12-6)：主要组分是其中蓖麻油甘油三酯的羟基被环氧乙烷乙氧基化从而形成聚乙二醇醚的材料。次要组分是蓖麻油酸的聚乙二醇醚、聚乙二醇和甘油的聚乙二醇醚。Cremophor EL是合成的非离子型表面活性剂。其效用来自其在水性系统中稳定非极性材料的乳液的能力。

许多Cremophor产品可得自BASF(Cremophor RH 40(聚乙氧基化(polyoxyl)-40-氢化蓖麻油)、Cremophor EL(polyocyl-35蓖麻油)、Cremophor ELP(超纯级EL)，其全部为聚乙氧基化蓖麻油级；CremophorA 6(聚乙二醇(macrogol)-6-十六/十八烷基醇(cetostearyl)醚)和Cremophor A 25(聚乙二醇-25-十六/十八烷基醚)，它们为聚乙二醇十六/十八烷基醚级。据我们所知，目前只有Cremophor与超敏反应相关。但是，可能来自聚乙氧基化蓖麻油系列的全部产品在施用于对象时具有相同的不良作用。

发明内容

尤其在EP-B-0570829中描述了用于肠胃外施用的环孢菌素的即用型组合物。但是，有必要进一步开发这样的组合物，以获得与产品生物等效的组合物并确保适当的贮存期限。

进一步开发针对确保能够具有充分的稳定性和贮存期限二者的制剂以满足商业制药业务的市场和分配的要求，同时是生物等效的，并且使用有益于治疗靶标(如线粒体代谢)且无毒的成分。

在临床实践中，这也意味着我们能够更好地达到例如的目标，并从而确保在临床实践中可以避免和乙醇的不良作用，以及避免不得不用皮质类固醇和/或抗组胺剂进行术前用药，以防万一这样的预处理或多重-药剂法是禁忌的。

本发明提供了一种用于肠胃外施用(特别是静脉内施用)的不含Cremophor的环孢菌素组合物。

本发明的组合物包含：

环孢菌素

天然油(长链甘油三酯)(例如，豆油)

磷脂酰胆碱(例如，蛋黄卵磷脂)

甘油

游离脂肪酸的可药用碱盐(例如，油酸钠)

中链甘油三酯-油(例如，椰子油和/或棕榈油)

任选地，用于调节pH的盐酸和氢氧化钠

水。

本发明的组合物具有等渗范围内的重量摩尔渗透压浓度(osmolality)，即摩尔渗透压浓度(osmolarity)为约280mosm/l至约305mosm/l，优选为约295-300mosm/l，这对应于血浆的值，即等渗值。为了确保良好的生物相容性，使用具有等渗的摩尔渗透压浓度的含环孢菌素组合物是重要的。当这样的组合物被用于例如治疗中风时，许多已知环孢菌素乳液是高渗性的以实现良好地穿过血脑屏障的渗透。但是，本发明的环孢菌素乳液还可用于其它重要的治疗领域，如与心脏再灌注损伤和免疫抑制相关的，其中高渗组合物的使用可导致特定代谢物、物质、血组分等不希望地进入脑，这可进而导致毒性或不利作用，而这些全部都是不希望有的。

常常交替使用术语摩尔渗透压浓度、重量摩尔渗透压浓度和涨度。具体定义参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company 1990，页码1481-1498，其通过引用并入本文。

本发明的组合物还可用于治疗创伤性脑损伤，由于其中由脑损伤本身引起的破口，所以组合物跨过血-脑屏障，因此不需要高渗组合物来破坏血-脑屏障。在这样的迹象下，与高渗组合物相比高度地优选等渗组合物。环孢菌素