[发明专利]辅酶Q10 (CoQ10)的静脉内制剂及其使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2010年3月12日提交的标题为“辅酶Q10(CoQ10)的静脉内制剂及其使用方法”的第61/313,632号临时申请和2010年9月21日提交的标题为“辅酶Q10(CoQ10)的静脉内制剂及其使用方法”的第61/385,107号临时申请的优先权。各上述申请的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

癌症目前是发达国家中导致死亡的首要原因之一。虽然最近的研究已极大地增加了我们对许多肿瘤发生的分子机制的理解并且已提供了许多用于治疗癌症的新途径，但用于大多数恶性肿瘤的标准治疗仍然是全切除术(gross resection)、化学疗法和放射疗法。虽然不断获得成功，但此类疗法的每一种可引起许多不希望的副作用。例如，手术可导致疼痛、对健康组织的外伤性损伤和结瘢。放射疗法和化学疗法可能会导致恶心、免疫抑制、胃溃疡和继发性肿瘤发生。仍需要治疗包括癌症在内的疾病的改进方法和能够递送生物活性剂以帮助治疗疾病和其他病症的组合物。

在给住院患者施用的用于包括癌症的病症的所有药物中，有大约60％的药物是以注射剂的形式来给予的。现在静脉内制剂具有作为药物媒介的主要地位。因为它的可靠性、准确性、便利性、避免口服施用药物的胃刺激可能性以及连续和间断的药物治疗的重要性，静脉内注射剂在药物施用中有了更大的应用。在过去的十年间，提供静脉内施用的技术有了稳定的改进，且这类静脉注射剂的使用也在逐年增加。

国际专利申请公开No.WO/2009/126764(2009年4月9日提交)公开了用辅酶CoQ10治疗癌症。该申请的全部内容通过引用并入本文。

CoQ10具有10个类异戊二烯单元的长侧链，其导致此药物极度地亲脂和几乎不溶于水。经口施用的CoQ10的生物利用度一般极低和易变，且被发现与该制剂的溶解速度有关。由于低的经口生物利用度和其固有的高可变性，静脉内施用系统尤其在癌症患者的护理中得到了特别的关注。由于其亲脂性，CoQ10需要被引入用于静脉内施用的载体中，从而其药代动力学受到载体体系的影响。

辅酶Q10，本文中也称为CoQ10、泛醌或泛癸利酮，是一种普遍的营养补充剂，且可在营养品店、保健食品店、药店等处作为通过泛醇(CoQ10的还原形式)的抗氧化特性帮助保护免疫系统的维生素样补充剂以胶囊形式找到。CoQ10在人体的大多数组织和其他哺乳类动物的组织中发现且集中在线粒体中。CoQ10非常亲脂，且对于其大部分而言，不溶于水。该不溶性与如下CoQ10的结构中所示的烃性质的50个碳原子的类异戊二烯侧链有关。

高度疏水的CoQ10在水性溶液中基本上不溶。为使CoQ10用于肠胃外施用，它必须包含在与例如静脉内注射相容的稳定制剂中。在水性介质中制备CoQ10的静脉内制剂的一种方法需要包含一种或多种表面活性剂和允许产生CoQ10微粒于水性介质中的分散体的其他实体。这种方法有许多相关的难题。主要的难题与CoQ10在低于约50℃的温度下为固体的事实有关。CoQ10的固体颗粒在水性介质中的分散涉及到制备稳定性最长达两年以用于临床应用的安全制剂的困难。已经对这种固体颗粒分散体进行了研究，但是在静置时，包含CoQ10的颗粒会落到容器的底部，且通过搅拌或振摇使其重分散不符合医学应用的要求。成功的制剂应该有最长约两年的化学和物理稳定性，并提供用于临床使用的精确剂量。第二个主要的困难是获得在静脉内施用时不会在血流中产生颗粒分离或者沉积的制剂。这样的分离危害血流并潜在地是威胁生命的。