[发明专利]作为CDK4/6抑制剂的氘化吡咯并嘧啶化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的氘化吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物，特别是作为CDK4/6抑制剂的氘化吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物。本发明还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖障碍、例如癌症中的用途。

发明背景

哺乳动物细胞周期是一个紧密受控的过程，其中不同相转变是以高度有序的方式进行的并且通过多重限制点得以保证。视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)是G1至S相转变的限制点蛋白。当缺乏适合的生长刺激时，pRb联合E2F转录因子家族抑制它们的活性(参见Ortega等人,Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002;1602(1):73-87；Shapiro Journal of Clinical Oncology 2006;24(11):1770-1783)。当促分裂原刺激时，休眠细胞通过新合成的D-细胞周期蛋白开始进入S相，所述的细胞周期蛋白是细胞周期蛋白-依赖的激酶4和6(CDK4/6)的活化剂。一旦结合细胞周期蛋白，CDK4/6通过磷酸化灭活pRb蛋白。pRb的磷酸化释放E2F，从而支配S相所需的基因转录。pRb的完全灭活需要细胞周期蛋白D-CDK4/6和细胞周期蛋白E-CDK2的磷酸化。已经表明CDK4/6在pRb(Ser780、Ser795)的特定位点上的磷酸化是细胞周期蛋白E-CDK2磷酸化的前提(参见Lundberg等人,Molecular and Cellular Biology 1998;18(2):753-761)。除了D-细胞周期蛋白，CDK4/6的活性受INK4a基因编码的p16调控，其抑制激酶活性(参见Kamb等人,Science 1994;264(5157):436-440)。作为细胞周期蛋白E-CDK2抑制剂的CIP/KIP蛋白也结合细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物，并且通过隔离CIP/KIP蛋白与其靶标，导致CDK2的进一步活化(参见Sherr等人,Genes&Development 1999;13(12):1501-1512)。因此，细胞周期蛋白D-CDK4/6是调节G1至S相的关键酶复合物。

D-细胞周期蛋白-CDK4/6-INK4a-pRb通路通常被断裂以支持癌症中细胞增殖。在大多数病例(～80%)中，癌症维持功能性pRb并且利用不同机制增加CDK4/6激酶的活性(参见Ortega等人,Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002;1602(1):73-87；Shapiro Journal of Clinical Oncology 2006;24(11):1770-1783))。在套细胞淋巴瘤(MCL)中，细胞周期蛋白D1易位至IgH启动子(t11:14)，其引起蛋白质组成型表达，导致CDK4/6的活化(参见Amin等人,Archives of Pathology&Laboratory Medicine 2003;127(4):424-431；Oudat等人,Modern Pathology 2001;14(1):175A)。该易位出现在>90%的MCL病例中，并且考虑是该疾病的病征。D-细胞周期蛋白还在20%的多发性骨髓瘤中易位(参见Bergsagel等人,Immunological Reviews 2003;194(1):96-104)。