[发明专利]用于治疗子宫内膜异位症的释放芳香化酶抑制剂和孕激素的肠外剂型

说明书

本发明用于治疗子宫内膜异位症（endometriosis），其涉及提供一种肠外剂型（递送系统），用于以不通过垂体-卵巢-轴（pituitary-ovarian-axis）的负反馈诱导刺激卵巢（不增加会诱导刺激卵泡生长的促性腺激素的分泌）的速率控释芳香化酶抑制剂（AI），以及以基于已知局部效应（例如，宫颈粘液减少并变稠而损害精子上升；影响子宫内膜和输卵管蠕动破坏着床和卵子运输）提供避孕功效的速率控释孕激素（孕酮/孕激素）。AI与排卵抑制剂量的孕激素的结合，由于内源性雌激素合成被强烈抑制，会导致雌激素缺乏症（如热潮红、骨密度降低）。由于在本发明中使用低剂量（无反调节的AI和无可靠的抑制排卵的孕激素），通过所述结合有效地使患雌激素缺乏症的风险降到最低。本说明书所记载的剂型优选为聚合物基剂型，其包括至少一个隔室，上述一个或每个隔室包括一个核或一个通过膜包裹的核，所述核和所述膜主要由相同或不同的聚合物组合物组成，其中至少一个隔室包括AI并且至少一个可与包括AI的隔室相同或不同的隔室包括孕激素。所述肠外剂型可为适合在一段较长的时期内以控释速率递送治疗活性剂的任何剂型（例如阴道环（IVR；术语阴道环和阴道内环在用法上是同义词）），所述时期可为1周至3个月，优选4至6周，对于宫内节育器（IUD,术语宫内节育器和宫内避孕系统（intrauterine system）在用法上是同义词），所述使用时间可为3个月至1年或更长。如上所述优选剂型或为IVR，或为IUD，其提供在作用位点附近在子宫内膜异位病灶处实现额外局部作用的额外优势。

子宫内膜异位症为一种慢性疾病，约10%育龄女性会罹患此症。该病的特点是子宫内膜样组织存在于子宫腔以外。存在着各种关于子宫内膜异位症发病机制的理论。可能在多数情况下，其通过倒经（retrogrademenstruation）引发，其中子宫内膜组织通过输卵管进入腹腔，子宫内膜细胞附着在腹部组织和器官表面形成异常子宫内膜植入物，即子宫内膜异位病灶。该子宫内膜样组织在月经周期期间可以与正常子宫内膜相同的方式响应激素环境中的改变，使得当雌激素和孕酮浓度改变时，所述组织以与子宫内膜自身相同的方式反应。但是，在患病期间，这些子宫内膜异位病灶会与正常月经周期脱节。子宫内膜植入物在腹部表面（子宫内膜节结）的存在可诱发炎症反应，后者与神经纤维生长一同可以表现为导致通常与子宫内膜异位症有关的症状的病理生理/解剖学关连，所述症状如盆腔疼痛、痛经和性交不适。

目前对于子宫内膜异位症必要的治疗是基于通过垂体-卵巢-轴的中枢抑制来抑制卵巢雌激素的生成（例如释放促性腺激素的激素类似物（GnRH类似物）、达那唑（danazol），醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate）、地诺孕素（dienogest）、复合口服避孕药（COC））。但是，在使用GnRH类似物治疗期间，如果没有添加雌激素治疗，抑制卵巢雌激素的生成会导致与雌激素缺乏症相关的副作用，如热潮红和骨质流失为最相关副作用。其他副作用可以包括：短暂的阴道出血、阴道干涩、性欲减退、乳房胀痛、失眠、抑郁、易怒和疲劳、头痛和皮肤弹性下降。因此，为了减少在GnRH类似物治疗期间的这些副作用，建立所谓的反加疗法（add-back regimens），其中将（共轭）雌激素或醋酸炔诺酮（norethisterone acetate，NETA，部分被代谢为雌二醇）加入GnRH类似物的治疗。两种治疗（GnRH类似物+雌激素或GnRH类似物+NETA）以其完全有效剂量使用，其也意味着可能发生这些药物对应的预期副作用全谱。COC以其自身使用对于治疗子宫内膜异位症也是有效的，并且不需要任何反加疗法。

但是，与在反加疗法的情况中一样，外源性雌激素通过COC治疗应用于病人，在这种情况中为强雌激素炔雌醇（ethinylestradiol）。在这种情况下，外源性雌激素的使用理论上可以削弱孕激素或GnRH类似物对抗雌激素依赖型疾病子宫内膜异位症的疗效。