[发明专利]用于纳米颗粒介导的癌细胞靶向递送的方法和组合物无效

专利信息
申请号: 201180014585.7 申请日: 2011-01-18
公开(公告)号: CN102811746A 公开(公告)日: 2012-12-05
发明(设计)人: 袁志民;徐锡镇 申请(专利权)人: 得克萨斯系统大学评议会
主分类号: A61K47/48 分类号: A61K47/48;A61K47/30;A61K9/127;A61K9/48;A61K48/00;A61K49/08;A61P35/00
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 刘辛;李炳爱
地址: 美国得*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 用于 纳米 颗粒 癌细胞 靶向 递送 方法 组合
【说明书】:

优先权声明

根据35 U.S.C. § 119(e),本申请要求2010年1月18日提交的美国临时申请序列号61/295,898的权益,其全部内容通过引用纳入本文。

发明领域

本发明涉及通过纳米颗粒将活性剂选择性递送至癌细胞的组合物和方法。

发明背景

抗癌症治疗的效力取决于降低或消除癌细胞而不破坏健康组织的能力。因此,优先靶向癌细胞的策略对于癌症治疗的成功是基本的。现已研究了基于纳米颗粒的系统以增强治疗剂向癌细胞的递送。虽然新的进展改进了药物递送效率,但对于获得癌细胞特异性递送仍是很大的挑战。

有一种癌细胞现象称为Warburg效应,该现象确定癌细胞的一种被充分表征的趋势,即,癌细胞极其需要将葡萄糖输送入细胞以为恶性肿瘤特征性的逃避代谢活性(run-away metabolic activity)提供燃料。Warburg效应最熟悉的用途在于正电子发射断层照相术(PET),借此,放射性核素连接于葡萄糖分子并给予患者。恶性细胞摄入大量葡萄糖-放射性核素中间体,后者被内在化进入细胞,或者至少附着于肿瘤细胞。放射性核素发出的辐射导致肿瘤位置处光子的释放,这进而由PET(光子)检测仪器检测到。因此,PET扫描是检测癌症的非常精确和特异性的方法。

本发明利用Warburg效应以经由纳米颗粒将活性剂直接地和选择性地靶向癌细胞、递送治疗剂(例如,药物、核酸、蛋白质/多肽)和/或放置可检测标记物以供诊断,从而克服了本领域的已有缺陷。

在其它方面,肿瘤抑制剂p53是一种转录因子,它作为四聚体主要结合宿主基因启动子内的p53反应元件,其产物参与控制对维持基因组稳定性和稳态至关重要的生长停滞、凋亡、衰老、分化和DNA修复等细胞事件[1、2]。p53被各种应激信号激活,包括原癌基因激活和DNA破坏,现已证明翻译后修饰是p53激活的主要机制,其导致p53蛋白丰度和转录活性增加 [1、2]。

由于其生长抑制活性,在正常生理条件下,野生型p53的水平通常保持较低,这主要通过调控p53蛋白稳定性来介导。虽然有报道说涉及许多调节剂,但MDM2对于控制p53更新起主要作用。MDM2是靶向p53以进行遍在蛋白化和随后降解的E3遍在蛋白连接酶,但同时也是p53的转录靶标,从而产生负调节环路。各种应激信号均影响该调控环路,从而影响p53活性 [1、2]。与野生型p53相反,突变型p53蛋白通常在癌细胞中以高水平累积,这归因于突变体p53不能诱导MDM2表达。实际上,利用突变型p53敲入小鼠的遗传学研究证明突变型p53蛋白水平主要由MDM2调节 [3]。

p53通过直接影响p53基因座的突变或通过偏离其正常调控而经由在癌细胞中的普遍灭活来支持其作为肿瘤抑制剂的关键作用[1, 2]。几乎在所有类型的人癌症中鉴定到各种频率的p53突变,从约10% (例如,造血恶性肿瘤[4])到50-70% (例如,卵巢癌 [5]、结肠直肠癌 [6]和头脖癌 [7])。大量证据表明,虽然野生型p53使得癌细胞对化疗和放疗敏感,但癌细胞中的突变型p53导致治疗耐受性和预后不良。突变型p53的表达和癌症治疗耐受性之间的相关性已经广泛报道。例如,已在卵巢癌患者中观察到对顺铂的耐受性[8]。有突变型p53存在下,结肠直肠癌也被证明化学敏感性较低[9]。类似地,p53灭活使得血液恶性肿瘤耐受抗肿瘤药物 [10]。

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