[发明专利]包含肉豆蔻酰氨基丙基二甲基苄基氯化铵的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医学和制药工业领域。其可以用于开发、制备和使用用于人和动物的治疗和预防制剂。

背景技术

同时包含酰胺基团的季铵盐的合成和用途首先描述于美国专利2,459,062(参考文献1)。具体地，在实施例1中，通过[(肉豆蔻酰基酰氨基)丙基]二甲胺与苄基氯在苯中反应来合成[肉豆蔻酰氨基]丙基)二甲基苄基氯化铵。

在该专利中，证实了所制备的产物对于标准Staf菌株的活性。在室温下，该发明人所述的产物是熔化温度为54°C的的半硬性(semi-hard)物质(第3栏，第69-70行)。在实施例1中，未提及证实所获得的产物的结构的其他研究。然而，本发明的关于分离适合医学用途的纯制剂的研究表明[肉豆蔻酰氨基]丙基)二甲基苄基氯化铵在室温下是熔化温度超过90°C的晶体物质。

因此可以假设该发明人已获得初级产物与溶剂(苯)的混合物，并且已研究它们的有效性。然而，因为苄基氯和苯的毒性，使用这样的产物用于医学目的是不可能的。

根据第3栏，第62行，还如同本发明的研究所证实的，主要的[(肉豆蔻酰氨基)丙基]二乙胺也是固体。因为那个原因，实施例1中获得的产物不会是主要的酰氨基胺与最终化合物的混合物。此外，主要的酰氨基胺的残余物的存在是不可能的，因为在实施例1中，在反应中使用了足量的苄基氯。

还应当提及纯([肉豆蔻酰氨基]丙基)二甲基苄基氯化铵在水中不产生浓度超过20%的溶液，以及主要的[(肉豆蔻酰基酰氨基)-丙基]二甲胺完全不溶于水，并且通过水从其他溶液分离入其他溶剂。这也是实施例1的最终产物不会包含[(肉豆蔻酰氨基)丙基]二甲胺的混合物的证据，因为在第3栏，第73-74行中提及了透明的25%水溶液的制备。

已知许多基于一水合物形式或非水合形式的苄基二甲基-(3-[肉豆蔻酰基氨基]丙基)氯化铵的药物制剂。这些药物制剂用来治疗和预防某些疾病(SU 1796185(参考文献2)、EP 1634590(参考文献3)、WO 93/00892(参考文献4)、RU 2157214(参考文献5)、US 67795(参考文献6)、RU 2161961(参考文献8)、RU 2188005(参考文献13)、RU 2184534(参考文献14)、RU2164135(参考文献15)、RU 2177314(参考文献16)、RU 2185157(参考文献17)、RU 2173142(参考文献19)以及UA 30143(参考文献20))。这些药物制剂的不足之处在于具体方案的有效性的范围非常有限，或者与提出的技术方案相比效力不足。一些具体但并不穷举的比较指征列于本说明书的实施例中。

进一步的建议考虑生物学活性化合物的叔胺离子的用途。这些胺包含酰胺基团，包括二甲基-[3-(肉豆蔻酰基氨基)丙基]胺([(肉豆蔻酰氨基)丙基]二甲胺)(例如，US WO 2007/136558)(参考文献10)。包含聚六亚甲基双胍的组合物中的这类化合物用在消毒各种表面的多组分组合物中。但是，因为它们的高毒性，在这样的浓度它们不可以用作药物制剂。US2004/0058924(参考文献9)显示在用于治疗纯粹的眼真菌感染的组合物中使用酰氨基胺以及使用它们与棘阿米巴的组合的可能性。在美国专利申请2004/0033208(参考文献21)中，提议将酰氨基胺用于包含抗生素的组合物来用于治疗和预防眼和鼻的真菌疾病。但是，这些组合物的效率在细菌感染中很低，并且它们不可以用于治疗内脏器官或者例如作为杀精制剂。

在WO 95/08266(参考文献22)中，提议将这种类型的酰氨基胺用于清洁隐形眼镜的相应组合物。但是，这些组合物不可以用于例如治疗眼或者耳或喉的疾病。它们也不可以用于腔内手术或者作为性传播疾病的预防手段，因为它们包含多种组分，并且组分的浓度很高。

这种类型的胺氧化物的用途描述于美国专利4,093,711(参考文献11)。在该专利中提议将各种胺氧化物，特别是二甲基氨基丙基肉豆蔻酰胺N氧化物的1%水溶液用于卫生地清洁牙齿的组合物，以使得更容易地去除牙石并防止牙石的形成。在那种情况下，所用的酰氨基胺氧化物发挥牙斑的软化剂和乳化剂的作用，并不是药物制剂。

我们尚不能在文献中找到这样的药物组合物，其中酰氨基胺氧化物以及季铵盐和叔酰氨基胺和/或该胺的氧化物同时有易得到的来源。