[发明专利]非水性高浓度低粘度混悬剂

说明书

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求提交于2010年3月9日的美国临时专利申请No.61/311,896的优先权，该专利以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及非水性高浓度低粘度混悬剂及其制备和使用方法。

背景技术

单克隆抗体(mAb)已成为重要的蛋白类治疗剂，可用于治疗多种人类疾病例如癌症、感染性疾病、炎症和自身免疫疾病。目前，已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)批准的单克隆抗体产品已超过20种，并且目前正在临床试验中评估的所有生物药剂中有大约20％都是mAb(Daugherty et al.，Adv.Drug Deliv.Rev.58：686-706，2006(Daugherty等人，《先进药物输送评论》，第58卷第686-706页，2006年))。

抗体可以例如通过肠胃外途径给药，例如通过静脉注射(IV)、皮下注射(SC)或肌内注射(IM)给药。SC或IM途径可降低治疗成本并改善给药期间患者和医疗保健提供者的便利性。为了提供有效性和可药用性，肠胃外给药制剂应优选地为无菌、稳定、可灌注、可注射和无刺激性的。这些特性产生了对制造、储存和使用的要求，使得注射用制剂剂型难以开发，尤其是具有高蛋白质浓度的制剂。

与任何蛋白质治疗剂一样，抗体会受到物理和化学不稳定性诸如聚集、变性、交联、脱酰胺化、异构化、氧化和剪切的影响(Wang et al.，J.Pharm.Sci.96：1-26，2007(Wang等人，《制药科学杂志》，第96卷第1-26页，2007年))。因此，确定对抗体稳定性起关键作用的因子的制剂开发在市售抗体药物的开发中最为重要。

SC或IM注射剂所需的小体积(通常为0.5至2mL)提出了另外的制剂挑战，因为给药需要通常在100mg至1g蛋白质/剂之间的高浓度抗体制剂，以在患者中实现治疗水平。高度浓缩的蛋白质制剂通常会增加蛋白质聚集、降低稳定性并增加粘度，从而有损可注射性并在加工、制造和储存期间产生负面后果(Shire et al.，J.Pharm.Sci.93：1390-1402，2004(Shire等人，《制药科学杂志》，第93卷第1390-1402页，2004年))。

目前通过SC或IM途径给药的商业化单克隆抗体产品通常与赋形剂或表面活性剂(例如甘露糖醇、蔗糖或聚山梨醇酯80)配制在含水缓冲液(例如磷酸盐或L-组氨酸缓冲液)中，以防止聚集并改善稳定性。报道的含水制剂中的抗体浓度高达100mg/mL(Wang et al.，J.Pharm.Sci.96：1-26，2007(Wang等人，《制药科学杂志》，第96卷第1-26页，2007年))。含水制剂的粘度通过添加盐(美国专利No.7,666,413)或有机或无机酸(美国专利No.7,740,842)而降低。

非水性抗体或蛋白质制剂已有所描述。WO2006/071693描述了制剂中单克隆抗体高达100mg/mL的非水性混悬液，该制剂具有粘度增强剂(聚乙烯基吡咯烷酮，PVP)和溶剂(苯甲酸苄酯(BB)或PEG400)。WO2004/089335描述了含有PVP、三缩四乙二醇(GF)、BB、苄醇(BA)或PEG400的约100mg/mL的非水性溶菌酶混悬剂。US2008/0226689A1描述了100mg/mL人类生长激素(hGH)单相、三载体组分(聚合物、表面活性剂和溶剂)非水性粘性制剂。美国专利No.6,730,328描述了用于蛋白质制剂的具有低反应性的非水性、疏水、非极性载体(例如全氟萘烷)。这些制剂具有(例如)有碍加工、制造和注射的高粘度，在制剂中存在多种载体组分，以及与使用未经批准的聚合物相关的潜在法规挑战，因此不是最佳的。

因此，需要开发改善的高浓度非水性制剂。

附图说明

图1.储存在+40℃下第1和4周时抗TNFαmAb混悬剂的稳定性。各制剂中的抗体浓度以重量％表示。

图2.随着制剂中降粘剂的量的增加，制剂的注射力(N)降低。A.BSA；B.抗TNFαmAb制剂。

图3.随着制剂中A.和B.抗TNFαmAb以及C.BSA浓度的增加，注射力和粘度增加。

图4.抗TNFαmAb制剂的注射力和粘度之间的相关性。A.含20％抗TNFαmAb的制剂；B.所有研究的抗TNFαmAb制剂。

图5.注射力对制剂中的蛋白质浓度和粒度的依赖性。载体：油酸乙酯(EO)/芝麻油(SO)/50/50。