[发明专利]在无症状患者中基于IL-6检测的全身炎性应答综合征和败血症的早期诊断和预测

说明书

发明领域

本发明涉及在无症状患者中，优选地在接受手术介入的患者中使用Il-6作为诊断性和预测性生物标志物对全身炎性应答综合征(SIRS)或败血症的早期诊断和预测的技术领域。还提供了相应的疗法监测和死亡率预测方法、部分的试剂盒。

尽管现代医学有所进展，SIRS和败血症仍代表在世界范围内频率增加的常见且灾难性的综合征。其属于重症护理患者中最常见的死因。

流行病学评价发现，可描述定义处于发展出败血症和严重败血症的风险的患者的大量病况。被描述的风险因素是性别(男)、种族(黑)、人种(西班牙裔(Hispanic))、高龄和下述共病(co-morbidities)：糖尿病、恶性肿瘤、醇中毒、HIV感染、用免疫抑制性试剂治疗(Hodgin KE，Moss M.The epidemiology of Sepsis.Current Pharm Design 2008；14：1833-1839)。此外，实际的事件，例如导致大面积伤口的大手术、创伤或烧伤代表了额外的风险。没有感染的SIRS可在例如胰腺炎、休克、局部缺血和多器官损伤等事件中发生。

从1991年起American College of Chest Physicians(ACCP)和Society of Critical Care Medicine(SCCM)提供了定义对感染的全身炎性应答的概念和实践框架(American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference：definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med.1992Jun；20(6)：864-74)。之前，多种术语可互换使用，导致很多混乱。该会议的主要贡献是发展了对于败血症多个阶段的统一定义，这可普适地并且统一地应用于罹患这些病症的患者。

在出现临床征兆的时间点时，已经开始了SIRS的发展和恶化。

IL-6属于gp130细胞因子的家族。所有家族成员共享四螺旋蛋白结构，并且它们经由含有信号转导受体糖蛋白gp130的至少一个亚单位的受体复合体施加它们的信号。IL-6首先与IL-6受体(IL-6R)结合，并且该IL-6/IL-6R复合体与gp130结合，导致同源二聚化以及随后的Jak/Stat-和Ras/Map/Akt-信号转导途径的活化(Taga T，Kishimoto T.Gp130and the Interleukin-6 Family of Cytokines.Annu.Rev.Immunol.1997；15：797-819；Drucker C，Gewiese J，Malchow S，Scheller J，Rose-John S.Impact of Interleukin-6 Classic-and Trans-signaling on Liver Damage and Regeneration.J Autimm 2009，印制中)。描述了两种不同的信号途径，一种中IL-6与膜结合的IL-6受体结合，这导致二聚化和信号转导蛋白gp13的活化。该途径限于在其表面表达IL-6受体的细胞，这仅是一些细胞群中的情况。然而，存在备选的途径，其中IL-6与天然存在的可溶IL-6R(sIL-6R)结合，并且该IL-6/sIL-6R复合体活化gp130。以这种方式，缺少膜结合的IL-6-受体的细胞可应答IL-6。第二种所谓的转信号途径也影响表达膜结合的IL-6受体的细胞，例如肝细胞。在该情况中，IL-6转信号的活化可增强IL-6的刺激效果。1988年，提出命名细胞因子IL-6，因为进一步的研究表明，该蛋白不仅在B-细胞上显示活性，还在T-细胞、造血干细胞、肝细胞和脑细胞上显示活性(Kishimoto T，Hirano T.A New Interleukin with Pleitropic Activities.Bio Essays 1988Jul；9(1)：11-15)。