[发明专利]对疾病严重度分级和检测抑郁治疗的多个生物标记组

说明书

相关申请的交叉参考

本发明要求2010年1月26日提交的美国临时申请序列号61/298,443的优先权。

背景技术

1.技术领域

本发明涉及在抑郁个体中对疾病严重度分级和监控治疗有效性的材料和方法。

2.背景信息

神经精神疾病在“劳力丧失的寿命年”(YLD)方面世界领先，占总YLD的大约30％。仅单相重度抑郁症（MDD）就占全球YLD的11%。包含诊断不准确、提早停止治疗和抗抑郁药剂量不足在内的数个因素，可能造成伤残持续而且治疗结果非最佳。例如，近半数接受抗抑郁药处方的门诊病人在第1个月里即中止了治疗。取决于所研究的人群和所用治疗药剂，头三个月治疗内的停用率可达68%。对诊断和治疗有效性监控的临床评价和患者自我症状报告的传统依赖经常阻碍对MDD和其他神经精神疾病患者的提供最佳治疗的努力。所述方法主观并且经常不可靠。

发明概述

对诊断抑郁和建立治疗计划的临床评价和患者面谈的传统依赖能与很多患者治疗结果非最佳相关。检测个体基础上疾病状况的能力可精确评价对象个体疾病状态。但是，需要诊断临床病症和评价对象疾病状态或治疗反应的可靠方法。因此，临床医生和其他精神卫生专业人员有利地使用基于生理学测量的量化诊断参数以提供或取代临床评价和患者面谈，用于诊断抑郁、精确对疾病严重度分级和监控患者治疗反应。本文部分基于所述量化诊断参数的确定和诊断抑郁症、对疾病严重度分级和监控对象治疗反应的方法发展。

如本文所述，本文通过发展算法、评价多个参数和使用算法以测定一组量化诊断评分来提供建立抑郁的基线诊断的材料和方法。本文所述方法不同于一些更传统方法，在构建算法与分析单一标记或标记组中使用生物标记。如本文所提供，可以使用算法来获得反映特定疾病状况、预后和/或治疗反应的单一值。可以使用基于高度复用微阵列的免疫学工具来同时测定多个参数。所述方式中，所有结果能同时从相同样品和在相同情况下得出。通过广泛可用工具如分层聚类、自组织映射、以及监督分类算法(例如，支持向量机、k-最近邻法(k-nearest neighbors)以及神经网络)，可以应用高级模式识别技术。后一组分析方法看似对本文所提供材料和方法的临床应用有实质性价值。

一方面，本文涉及对对象疾病严重度分级方法（例如，体外方法），包括：（a）提供与轻度、中度和严重抑郁状态相关的多个各个分析物的数值，其中每个数值对应于对象生物样品中各分析物水平；（b）以对每个分析物特异的方式单独加权每个数值，以获得每个分析物的加权值；（c）根据包含每个加权值的方程测定结果值；（d）比较所述结果值与获自正常对象和有轻度、中度及严重抑郁状态对象的对照结果值；其中所述对照结果值测定的方式与所述结果值相当；和（e）如果所述结果值在没有抑郁、轻度抑郁、中度抑郁或严重抑郁的对照值预定范围内，分别将对象分类为没有抑郁、轻度抑郁、中度抑郁或严重抑郁。

抑郁能与MDD相关。算法能用于计算MDD诊断评分，其可用于支持轻度、中度或严重MDD状态的分级。多个分析物能包含一个或多个炎症生物标记，一个或多个神经营养生物标记，一个或多个代谢生物标记和/或一个或多个下丘脑-垂体-肾上腺轴生物标记。多个分析物能包含选自下组的两个或多个分析物：酰基化刺激蛋白、脂连蛋白、促肾上腺皮质激素、青蒿琥酯（artemin）、α-1抗胰蛋白酶(A1AT)、α-2-巨球蛋白、载脂蛋白C3(ApoC3)、精氨酸加压素、脑源性神经营养因子(BDNF)、促肾上腺皮质激素释放激素、C反应蛋白、CD40配体、皮质醇、表皮生长因子(EGF)、粒细胞集落刺激因子、白介素-1、白介素-1受体激动剂、白介素-6、白介素-10、白介素-13、白介素-18、瘦素、巨噬细胞炎性蛋白-1α、髓过氧化物酶(MPO)、神经营养蛋白3、胰多肽、纤溶酶原激活物抑制剂-1、促乳激素、RANTES、抵抗素、络丝蛋白（reelin）、S100B、可溶性肿瘤坏死因子α、可溶性肿瘤坏死因子α受体II(sTNFR2)、促甲状腺激素、肿瘤坏死因子α或其组合。例如，多个分析物能包含皮质醇、促乳激素、EGF、MPO、BDNF、抵抗素、sTNFR2、ApoC3和A1AT。生物样品可以是全血、血清、血浆、尿液或脑脊液。对象可以是人。另外，所述方法还能包含获得一个或多个生物样品的多个分析物的测量水平，并且结果值能至少部分基于测量水平。