[发明专利]在治疗头和颈鳞状细胞癌中使用的CD44单克隆抗体

说明书

发明领域

本发明涉及使用一种或多种癌性疾病缓解抗体(cancerous disease modifying antibody，CDMAB)来预防、治疗或诊断头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)的方法。在某些方面，CDMAB是对CD44特异性的抗体。还公开了组合治疗方法，其包括使用任选地与一种或多种第二CDMAB和/或化疗剂组合的依照本发明的CDMAB，作为用于预防或治疗癌症的手段。

发明背景

头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)是一种使人虚弱的且致命的疾病，其通常在晚期阶段呈现，并且每年侵袭美国的50,000人和全世界的500,000名个体。HNSCC是一种引起重大病态的疾病，尤其就言语和吞咽功能而言。一般地，手术、放射疗法、化学疗法、或这些的组合可用作治疗选项。

尽管有手术、化学疗法和放射的严格组合，对于晚期阶段疾病，治愈率仅达到30%，并且复发仍然是标准疗法后失败的最常见原因（在40%-50%的患者中）。补救疗法由关于第一线疗法的相同治疗选项组成。然而，姑息性手术常常是困难的且毁容的。此外，放射疗法很少是可行的或有益的，并且化学疗法基本上不改善HNSCC患者中的存活率。这些患者的预后仍然较差，使得复发后的中值存活是仅约6个月。

不良结果可以是由于无效杀伤肿瘤启动细胞或癌症干细胞(CSC)所致。CSC能够自我更新，而且还生成具有分化的表型和有限的自我更新的后代。与正常的干细胞一样，CSC由于存活优点诸如升高的DNA修复性能而对化学疗法和放射疗法有抗性。事实上，标准的化学疗法，例如顺铂，和放射疗法方案实际上扩充干细胞群。

CD44在肿瘤发生中发挥至关重要的作用。跨膜糖蛋白CD44结合胞外基质中的透明质酸(HA)和细胞骨架蛋白。CD44、HA、细胞骨架组分、和信号传导分子诸如细胞周期蛋白D1、EGFR、Rho和Ras间的相互作用促进生长和迁移。另外，CD44被基质金属蛋白酶(MMP)自膜释放成可溶性形式(solCD44)，即一种对于细胞迁移至关重要的事件。还已经发现了CD44是一种存在于乳腺癌、结肠直肠癌和HNSCC中的重要CSC标志物。还已经显示了CD44活性在异种移植物模型中在肿瘤的形成中展现出活性；CD44+HNSCC肿瘤细胞在免疫受损的小鼠中是致瘤的，而对照CD44- HNSCC肿瘤细胞确实在相同模型中生成肿瘤。

VFF-18（又称为BIWA 1）是一种针对CD44的v6变体的高亲和力抗体，对该多肽的360-370区特异性。BIWA 1的各种型式或衍生物已经经历用于治疗癌症的临床测试。特别地，已经在1期临床试验中作为经^99m锝标记的缀合物使用BIWA 1，测试在12名头和颈鳞状细胞癌患者中的安全性和靶向潜力。注射后40小时，14%的注射剂量被肿瘤吸收，其中在其它器官诸如肾、脾和骨髓中有极少的积累。虽然高度选择性肿瘤结合提示BIWA 1在放射性免疫疗法中的作用，但是此抗体的格外高的亲和力阻止对肿瘤的更深层的渗透。此外，还发现了BIWA 1是显著免疫原性的。12名研究患者中的11名形成人抗小鼠抗体(HAMA)，其展现出遍及整个肿瘤的异质积累，并且导致抗体-可溶性CD44复合物的形成。

WO 02/094879披露了设计为克服HAMA应答的VFF-18人源化型式，称作BIWA 4和BIWA 8。发现与亲本VFF 18抗体相比，BIWA 4具有显著更低的抗原结合亲和力。然而，相对于较高亲和力的BIWA 8，较低亲和力的BIWA4抗体表明卓越的肿瘤摄取特征。在33名患者1期临床试验中评估经^99m锝标记的和经¹⁸⁶铼标记的BIWA 4抗体两者以测定安全性、耐受性、肿瘤积累和（对于经¹⁸⁶Re标记的BIWA 4）最大耐受剂量。似乎存在有肿瘤相关的对经^99mTc标记的BIWA 4的摄取。在任何剂量的经¹⁸⁶Re标记的BIWA 4没有观察到肿瘤响应。虽然许多患者贯穿整个研究过程表明稳定的疾病；于60mCi/m²发生剂量限制毒性。还有50-65百分比率的不利事件，其中认为33名患者中的12名具有严重的不利事件（血小板减少、白细胞减少和发热）。另外，这12名患者中的6名（均用经¹⁸⁶Re标记的BIWA 4治疗）由于疾病进展在治疗过程或随访中死亡。2名患者还形成人抗人抗体(HAHA)。因而，经放射性标记的VFF-18不能表明任何临床效果。