[发明专利]制备达芦那韦和达芦那韦中间体的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备达芦那韦(darunavir)的方法，所述达芦那韦是非肽蛋白酶抑制剂(PI)，其对于治疗潜藏多药抗性HIV-1变体——对之前已存在的HAART方案没有反应——的患者的HIV/AIDS是有用的。本发明还涉及制备达芦那韦中间体的方法，以及涉及通过这种方法获得的某些新的中间体。

发明背景

人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染由于抗药菌株的出现仍然是世界健康状况的主要问题。因此，由于抗药菌株，目前需要针对HIV感染的长期处理和针对急性HIV-1感染的新治疗剂。HIV-1蛋白酶抑制剂(PIs)已被证明是对现有抗逆转录病毒方案的有效补充。然而，尽管这些剂已成功，但赋予多药抗性(MDR)的突变体的出现仍是关键的问题。达芦那韦是显示有效抗病毒活性并在体外和体内具有低毒性的新一代非肽PI。该剂保持抵抗抗性菌株的活性，并对于抗性的发展具有低的影响。达芦那韦以名称PREZISTA^TM被FDA批准，并与低剂量的利托那韦(ritonavir)和其它活性抗HIV剂联合施用。

达芦那韦的首次合成描述在A.K.Ghosh等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8(1998)687-690中，其通过引用被并入本文。叠氮环氧化物与异丁胺在80℃下在2-丙醇中反应12h，以提供叠氮醇。在NaHCO₃水溶液存在的情况下用对硝基苯磺酰氯处理叠氮醇提供相应的氮化物，其在乙酸乙酯中在10%Pd-C上被氢化，以提供胺(产率为75-78%)。在3当量(equiv)的三乙胺存在的情况下，在23℃下与六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物在二氯甲烷中反应12h之后，该胺转化为达芦那韦(I)，总产率为60-65%，所述反应根据以下方案进行：

相同方法描述在WO 99/067254中。

叠氮环氧化物是有害的化合物，其不可商业获得。因此，提出不同的途径，以用更容易获得的类似物替代该化合物。例如，PCT专利申请WO 2005/063770、WO 2008/132154公开了：

(i)用异丙基胺酰胺化(1-环氧乙烷基-2苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其根据以下方案：

(ii)将对硝基苯基磺酰基引入步骤(i)所得的化合物，其根据以下方案：

(iii)还原步骤(ii)所得化合物的硝基部分，其根据以下方案：

(iv)去保护步骤(iii)所得的化合物，其根据以下方案：

(v)使步骤(iv)所得化合物与(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物偶联，以形成式(I)化合物，其根据以下方案：

尽管该方法比上述方法[WO 99/067254]更具技术性，但其总产率仍属中等(50-55%)。该中等产率可归因于导致不理想的总产率的多级方法。

因此，长期以来需要不仅克服上述现有技术方法中的问题，而且还安全、成本有效和工业上可行的制备达芦那韦的方法。

(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇是(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物的前体，并且是制备达芦那韦的重要中间体。(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇是商业可得的，其可以以文献中描述的若干方法制备，例如，WO 99/67254、WO 2002/060905、US 2004/127727、WO 2005/095410、WO 2003/024974、WO2003/022853、WO 2004/033462、US 2006/148865、WO 2007/126812、US2004/0162340(US 6,867,321)、US 2005/256322、WO 2006/132390(相应于EP1889826)、WO 2008/034598、WO 2008/055970和Ghosh等，J.Org Chem.69(2004)7822-7829。用于制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的一些现有技术方法的共同特征是在方法的不同阶段使用保护基，所述保护基是酸敏感的，因此在酸性条件下被去除。这种酸性条件对于形成呋喃醇环的环化方法是必要的。用于合成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的保护基的实例包括苄基醚保护基、烷基醚保护基和甲硅烷基保护基。