[发明专利]降解稳定的生物相容性胶原基质

说明书

技术领域

本发明涉及降解稳定的生物相容性胶原基质、这种胶原基质的制备方法、以及根据本发明的胶原基质的用途，所述生物相容性胶原基质特别地特征在于其除了不溶性胶原纤维之外还包含可溶性胶原组分以及肽组分的事实，所述制备方法特别地包括应用环氧官能交联剂化学交联，所述用途是作为美容试剂或药物试剂，特别是用于局部应用，以及也作为人或动物中的伤口治疗剂、植入物或止血剂，以及作为生物技术、基础研究以及组织工程领域中细胞群的支架。

背景技术

在胶原材料领域中，机械稳定的、柔性的且显示出抗生物降解的足够稳定性的材料和支架的提供起重要作用。尤其是在伤口治疗、生物植入物领域以及在组织工程和细胞群支架领域，以及也在伤口愈合和止血领域中的高吸附性材料领域中，这种产品需求变得越来越重要。在美容领域中，特别地另外需要具有舒适的感觉和外观而同时被皮肤良好耐受的材料。而且，在美容和药物应用以及在组织工程中，活性成分经由另外具有高机械稳定性的这种降解稳定的载体或基质材料的提供是重要的方面。例如组织工程支架与活性成分的组合是反映在大量出版物中的一种策略。通过吸附或共价键合到支架或从贮库连续释放而经延长时期发挥其生物活性的活性成分属于现有技术。特别地，在具有短生物半衰期的活性成分的情形下，从相应活性成分贮库的连续释放开启伤口愈合中的靶向干预。例如，许多重要现象，例如细胞分化、细胞增殖和聚集经由基因表达受到信号蛋白的影响。个别细胞的可用性和分化、再生或替代、细胞分裂和调节是研究的主要目标(Rui Miguel Paz，Dissertation RWTH Aachen 2004)。为了改善其功能性而为生物材料装配生物活性物质说明了从完全被动植入物材料到参与与周围组织或组织液的有目的相互作用的主动植入物的发展。生物活性物质与生物材料的组合在医学中普遍存在，且起越来越多的作用，例如在预防植入物相关的感染中。例如，在伤口敷料领域中，越来越多更重要的作用是通过改善的伤口环境、减少感染和刺激细胞生长来产生的，其通过加入活性成分，也通过以可控方式调节材料的物理特性、例如尤其是基质材料的硬度而有目的地影响细胞分化和细胞表达方式而进行。近年来，所谓的伤口渗出物管理，其特别在慢性伤口的情形下特别涉及在渗出即湿润的伤口中，在经由纯吸附功能控制伤口渗出物等的物理水平和处于释放活性成分的药理水平的影响和相互作用也已变得更加重要。

胶原基质负载蛋白活性成分比如生长因子是长期已知的，并且描述在例如WO 85/04413或US 5219576(EP 0428541B1)中。

然而，还为了能够实现载体材料的高机械稳定性的产品需求，以及也实现降低例如在伤口或身体植入物中不期望的非常快的生物降解，已知且普遍采用交联的方法，特别是用化学交联剂进行交联。特别地，用环氧官能交联剂进行胶原的化学交联也是已知的。

在这方面，其中用环氧交联剂交联的主要已知方法是在固体、干燥的、通常是冷冻干燥的胶原材料上进行的。例如，DE 69533285描述了可以化学交联或部分交联的生物聚合物纤维的半月板假体，所述交联是对已经冷冻干燥的胶原纤维进行的。

WO 2003/053490A1(EP 1455855A1)也提供了可以化学交联的冷冻干燥的胶原材料。其中也描述了冷冻干燥的胶原-弹性蛋白材料的化学交联，戊二醛用作化学交联剂，且仅仅一般性地提及环氧化物作为交联剂。

DE 102006006461A1和DE 102004039537A1提供了填充(populated)以皮肤细胞的胶原基质(全皮肤模型)，其中填充的胶原材料采用戊二醛进行化学交联。仅仅一般性列出了大量其它化学交联剂。其中也仅仅描述了已经冷冻干燥的材料的交联。

在这些方法中的化学交联是通过将特别是片材或层形式的固体胶原材料浸入包含交联剂的溶液中常规进行的。所述片材样固体胶原材料(层)通常是如下方式获得的：首先，通过常规方法干燥(例如冷冻干燥)胶原材料，并且在浸入包含交联剂的溶液中之后，进行进一步的干燥步骤(例如进一步冷冻干燥)。在另外的步骤中，在进行交联反应之后，通常通过彻底冲洗来从材料洗除还没有偶联的过量交联剂，鉴于交联材料的生物相容性或由交联剂残余物引起的其毒性降低，这是必需的。