[发明专利]氯化乙酰左卡尼汀的多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及氯化乙酰左卡尼汀晶型及其制备方法。

背景技术

氯化乙酰左卡尼汀(ALC)化学名为(2R)-2-乙酰氧基-3-羧基丙基-N，N，N-三甲基氯化铵，结构如下：

ALC在人的脑、肝脏、以及肾脏中由ALC转移酶催化合成。ALC可在脂肪酸氧化过程中促进线粒体吸收乙酰辅酶A，增加乙酰胆碱的产生，刺激蛋白和膜磷脂的合成。ALC在结构上与乙酰胆碱类似，同样可以发挥拟胆碱作用。已有研究表明，ALC可在阿尔茨海默病、老年人抑郁症、HIV感染、外周神经病变、脑局部缺血再灌注损伤以及几种认知功能障碍中发挥作用。

文献Helvetica Chimica Acta，1987，70：2085-2064报道了氯化乙酰左卡尼汀的合成方法及红外光谱数据，然而并未提及其晶型数据，我们将它的晶型命名为I型，而且用该方法制备的I型氯化乙酰左卡尼汀纯度不理想。

过去氯化乙酰左卡尼汀用于静脉给药，通常氯化乙酰左卡尼汀在没有用于灭菌目的的赋形剂存在下通过冷冻干燥变为无定形粉末。但是由于氯化乙酰左卡尼汀的降解特性，这些粉末需要在低温条件下进行制备和加工。此类加工成本昂贵，因为其需要特殊的设备和操作。通常结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学和物理稳定性。它们还可以表现出较低的吸湿性和较好的流动性。因此，如果能够使用和制造无需特殊操作的高纯度的氯化乙酰左卡尼汀的结晶固体形式将是有利的。

固体物质实际的理化特性是通过晶胞的分子构象和取向来影响的，其限定了物质的特定多晶型。该多晶型可以产生不同于无定形才来或者另外一种多晶型的热性能。热性能是在实验室中通过这样的技术入毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)来测定的，并且可用于区分一些多晶型。一种特定的多晶型还可以产生不同的分光性能，其可以通过粉末X-射线衍射法、固体¹³C-NMR光谱和红外光谱测定。

发明内容

本发明涉及鉴别为II型和III型的氯化乙酰左卡尼汀的结晶固体形式。本发明还涉及组合物，包括药物组合物，其含有一种或多种氯化乙酰左卡尼汀的结晶固体形式。本发明进一步涉及制备氯化乙酰左卡尼汀的结晶固体形式的方法。

本发明的一种实施方案中提供的II型氯化乙酰左卡尼汀，特征在于粉末X-射线衍射图具有位于约10.2°、20.5°、23.3°、24.5°和25.4°2θ的峰值；其进一步的特征在于粉末X-射线衍射图具有位于约26.3°和26.5°2θ的峰值；其更进一步的特征在于粉末X-射线衍射图具有位于约10.9°、16.3°、16.5°、21.8°、27.2°、29.4°、30.2°、34.6°和39.9°2θ的峰值。

本发明的一种实施方案中提供的II型氯化乙酰左卡尼汀，其进一步特征在于用差示扫描量热法测试的熔点温度约为193.0℃(Onset)。

在本发明的另外一种实施方案中提供的III型氯化乙酰左卡尼汀，特征在于粉末X-射线衍射图具有位于约11.8°和23.5°2θ的峰值；其进一步的特征在于粉末X-射线衍射图具有位于约15.1°、20.9°、23.9°、26.5°和35.8°2θ的峰值。

在本发明的另外一种实施方案中提供的III型氯化乙酰左卡尼汀，其进一步特征在于用差示扫描量热法测试的熔点温度约为195.6℃(Onset)。

在另一方面，本发明提供制备上述晶型的方法。

此外，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种通过本发明方法制造的上述的结晶氯化乙酰左卡尼汀中的至少一种晶型以及药学上可接受的赋形剂。

本发明进一步提供至少一种上述的氯化乙酰左卡尼汀的晶型在制备用于治疗阿尔茨海默病、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)和脆性X染色体综合征、HIV感染、外周神经病变、男性不育症、酒精中毒和肝硬化、肝性脑病和昏迷、脑局部缺血再灌注损伤以及认知功能障碍疾病药物中的用途。

附图说明

图1：I型氯化乙酰左卡尼汀的X-射线粉末衍射图和峰列表。

图2：II型氯化乙酰左卡尼汀的X-射线粉末衍射图和峰列表。

图3：III型氯化乙酰左卡尼汀的X-射线粉末衍射图和峰列表。

图4：I型氯化乙酰左卡尼汀的差示扫描量热图。

图5：II型氯化乙酰左卡尼汀的差示扫描量热图。

图6：III型氯化乙酰左卡尼汀的差示扫描量热图。

具体实施方式

实施例1 I型氯化乙酰左卡尼汀的制备