[发明专利]维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种新型表面活性剂及其制备方法，具体涉及维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物及其制备方法及其在稳定药物纳米混悬剂方面的应用。

背景技术

纳米混悬剂是一种新的给药剂型，其通过粉碎或者控制结晶生长使药物以纳米尺度分散在水中，形成分散体系。该系统不含基质材料，只含有少量的表面活性剂作为稳定剂，与微球、脂质体、固体脂质纳米粒等相比，具有处方简单、制备方便、载药量高等特点，并且可以减少附加成分所造成的刺激和毒副作用，大大提高患者的顺应性；另外，纳米混悬剂显著增大药物的比表面积，能有效地提高药物的溶出度及生物利用度。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备成适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型。然而纳米晶体混悬剂的物理稳定性差，容易聚集或结晶长大，从而影响制剂稳定性和药物的疗效。因此在混悬剂的处方中往往加入抑止结晶长大的辅料，叫结晶抑制剂或稳定剂。

壳聚糖（Chitosan，CS）是自然界唯一大量存在的高分子碱性氨基多糖，与合成高分子材料相比，其具有来源广泛、价格低廉、性质稳定，无刺激性，无致敏性，以及生物相容性和生物可降解性良好等优点，近年来广泛用于给药系统的研究中。由于高分子量的壳聚糖在生理pH的条件下难溶于水性环境，因此限制了其作为药物载体的应用，然而壳聚糖的分子量越小，脱乙酰度越大，其溶解度则越大，这就为其应用提供了解决思路。分子量在5-50 kDa的壳聚糖，保持了阳离子、低毒以及良好生物相容性等优点，并具有较好的水溶性，如果在其主链上引入合适的疏水链段，则可以弥补其分子链中亲脂性的不足，使其有望成为一种新型的优良材料。壳聚糖的主链上的-OH和-NH₂反应基团，为其化学修饰提供了可能。由于维生素E琥珀酸酯（VES）良好的脂溶性并且生物相容性良好，将其引入壳聚糖分子主链可改善壳聚糖分子的疏水性，得到一种两亲性的维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物。该接枝物既保留了适当数量的-NH₂，又具有一定的亲脂能力，可与药物发生亲和，对药物的纳米混悬剂起到较好的稳定作用。

发明内容

本发明的目的在于制备维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物作为纳米混悬剂的稳定剂，利用其两亲性的表面活性作用，制备得到具有良好稳定性的药物纳米混悬剂。

本发明通过对水溶性的壳聚糖进行疏水改性，在其主链上接枝维生素E琥珀酸酯，使其形成具有两亲性的生物可降解的聚合物，用于作为药物纳米混悬剂的稳定剂。

维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物通过以壳聚糖为主体，在其-NH₂上接枝疏水性维生素E琥珀酸酯而制得，其通式如下：

本发明目的通过以下方案实现：

（1）在搅拌条件下，于3小时内将壳聚糖与碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液缓慢加入到维生素E琥珀酸酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，控制温度20℃-40℃，反应12-96小时后，将终反应液倾倒至过量的甲醇-氨水（15:1～1:2）溶液中沉淀，过滤得到黄色凝胶，透析纯化，冷冻干燥制得维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物；

（2）以维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物为稳定剂，制备药物的纳米混悬剂：将维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物以0.1～5mg/ml的浓度范围分散于水中，与药物或其有机溶液混合，冰浴下探头超声处理，得到粒径为10-500nm的纳米混悬剂；

（3）冷冻干燥：加入或不加入冻干保护剂，将纳米混悬剂冷冻干燥，制得质量稳定的纳米混悬剂冻干品。所得的冻干品经适当稀释后可迅速重建，粒径略有增加。其中冻干保护剂优选蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇中的一种或任意几种的混合物。所制得的冻干品具有良好的长期稳定性，且有利于药物长期储存和运输。

其中，壳聚糖的分子量为1×10³- 10×10⁴ Da，脱乙酰度为70%-99%；维生素E琥珀酸酯的取代度为1%-99%。

所述的碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，其用量分别为壳聚糖的0.2～2倍。

所述的维生素E琥珀酸酯的用量为壳聚糖的0.5-2倍。

本发明的维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物可以用于制备纳米混悬剂，并具有良好的稳定性。

所述的纳米混悬剂通过如下方法制备：将维生素E琥珀酸酯-壳聚糖接枝物的水分散液与药物粉末或该药物的有机溶液混合，冰浴探头超声处理，得到粒径为10-500nm的纳米混悬剂。