[发明专利]盐酸头孢吡肟的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种盐酸头孢吡肟的合成方法。

背景技术

盐酸头孢吡肟是第四代头孢菌素，由Bristol-Myers Squibb公司研制成功，1993年首次在瑞典上市，之后陆续在法国、意大利、日本、加拿大等多国上市。1996年1月，Dura和Elan两家制药公司的头孢吡肟获得美国FDA批准后上市，随后以最快的步伐进入了中国市场。2004年头孢吡肟是48个已上市抗感染药物中的唯一一个第四代头孢菌素。目前，头孢吡肟注射剂已作为乙类药品被载入2004年9月版的《国家基本药物目录》。

盐酸头孢吡肟与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌有更强的活性，并且对细菌产生的内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性，抗菌谱更广。

头孢吡肟是一种热不稳定且水溶性很大的中性内盐，头孢吡肟存在羧基负离子，与水溶液中的质子发生结合，促使水的电离平衡产生更多的碱性离子而使溶液呈弱碱性，然而其在弱碱性条件下容易发生降解和开环等反应，导致含量下降，杂质增多。故在合成过程中，减少头孢吡肟的降解和开环，减少杂质的生成对于提高产品的质量有很大帮助。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成盐酸头孢吡肟的方法，有效地减少了头孢吡肟降解开环的几率，提高了产品质量。

所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，包括如下步骤：

(1)将(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中，得到反应液；

(2)调节反应液的PH值为5.5～7.5后，在保温条件下进行酰化反应；

(3)酰化反应结束后进行萃取，有机相通过减压蒸馏回收；

(4)用盐酸调节水相的PH值后，析晶，制得盐酸头孢吡肟。

步骤(1)所述的混合溶剂中，水与水溶性有机溶剂的体积比为1∶3～6。

步骤(1)所述的(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯的摩尔比是1∶1.1～1.5，(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐简称7-MPCA。

步骤(1)所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂，非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。当为两种溶剂的组合时，非质子化极性溶剂和醇类溶剂的体积比为1∶1.5～3。

步骤(2)所述的酰化反应时间为2～6h，酰化反应温度为0～30℃。

步骤(2)的PH值调节剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。

步骤(3)所述的减压蒸馏时间为0.5～2.0h，减压蒸馏温度为-10～30℃，优选0～20℃。

步骤(4)所述的水相PH值调整为0.5～1.6。

本发明：

步骤(1)中(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)和AE-活性酯反应所用溶剂体系，是指水和另外一种至两种能够与水混溶的有机溶剂，所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂，非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。有机溶剂可以是：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种，也可以是两种溶剂的混合物，如二甲基甲酰胺+甲醇，二甲基乙酰胺+乙醇等。

本发明步骤(1)所述水溶性有机溶剂优选两种溶剂的混合物，如二甲基甲酰胺+甲醇、二甲基乙酰胺+乙醇等。其体积比可以是水∶二甲基甲酰胺∶甲醇＝1∶1.2∶2，或者水∶二甲基甲酰胺∶甲醇＝1∶1.3∶2.2等。本发明采用水溶性有机溶剂与水的混合溶剂做反应体系，使反应过程中头孢吡肟和质子接触的几率减少，减少杂质的生成。

步骤(3)中，萃取和减压蒸馏操作均为有机合成领域常用方法，只对减压的时间和温度范围做了考察，尽量减少萃取残留的部分溶剂，降低下步析晶过程中晶体中包裹溶剂和包裹其他杂质的量。本发明萃取后经过减压蒸馏，使体系内残留的部分有机溶剂得以去除，析晶的环境改变，析出的盐酸头孢吡肟晶体中，溶剂残留减少，杂质减少，纯度增加。

本发明步骤(1)和步骤(4)中，所用的PH值调节剂影响后续的提纯和相应头孢吡肟盐的生成，如果pH值过酸或偏碱，均会对产品母核产生影响，使其发生降解，造成其他杂质生成。