[发明专利]一种3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。 

背景技术

3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶是一种无色液体，是合成吡喃并氮茚系化合物重要的中间原料。 

现有3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成工艺，是采用以2-((二甲氨基)甲基)-3-羟基吡啶为原料，与乙氧基乙烯反应，得到2-乙氧基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，然后经酸处理得到2-羟基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，然后用硼氢化钾进行开环反应，得到2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶，再与48％的氢溴酸反应，得到3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。然而，上述工艺存在以下两点不足，其一是原料2-((二甲氨基)甲基)-3-羟基吡啶价格昂贵，增加了生产的成本，其二是2-((二甲氨基)甲基)-3-羟基吡啶与乙氧基乙烯反应的条件苛刻，要在高压釜中，而且反应温度要达到220到260度。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。 

发明内容

针对现有技术不足，本发明在以2-溴-3-羟基吡啶为原料的前提下，尝试了三条线路后，最终确定了本专利的工艺线路。第一条尝试线路是，2-溴-3-羟基吡啶在钯催化下与丙炔醇反应，得到2-丙炔醇-3-羟基吡啶，然后2-丙炔醇-3-羟基吡啶在双二苯基膦氯化钯络合反应条件下，想得到目标产物3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，但实际上得到了呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羟甲基，第二条尝试线路是，2-溴-3-羟基吡啶在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦共同作用下与丙炔醇反应，得到丙炔醇中的羟基与2-溴-3-羟基吡啶中羟基脱水后的产物，然后在双二苯基膦氯化钯络合反应条件下，想得到目标产物3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，但实际上得到了3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶。总结以上两种尝试线路，并在现有工艺基础上，得出了以2-溴-3-羟基吡啶为原料，进行羟基的苄基化保护后，与丙炔醇反应，氢化还原，然后环合反应，最终得到3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，采用此工艺，不但使原料成本降低，而且降低了反应的高温高压等苛刻条件，提高了3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的收率。 

本发明所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，是采用改进的2-溴-3-羟基吡啶中的羟基的保护基团进行反应，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到3-苄氧基-2-溴吡啶，将3-苄氧基-2-溴吡啶，丙炔醇，三乙胺和乙腈混合，分批将双二苯基膦氯化钯和碘化亚铜加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶， 然后采用经简化并降低反应条件苛刻的线路进行反应，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶，将2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶和48％氢溴酸150度混合反应，反应完成后，碳酸钠调pH值至10，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，减压蒸馏，得纯品3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。 

上述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：所述改进的2-溴-3-羟基吡啶中的羟基的保护基团进行反应，是指2-溴-3-羟基吡啶中的羟基用苄基进行保护。 

上述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：所述采用经简化并降低反应条件苛刻的线路，是指2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶在高压釜中，以甲醇为溶剂，钯碳催化氢化，反应温度为80度，最终得到2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶。