[发明专利]用于治疗多发性硬化的方法

说明书

本申请是申请日为2005年6月2日、中国申请号为200580026602.3、发明名称为“用于治疗多发性硬化的方法”的发明申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及利用特殊的剂量给药方式治疗受试者的多发性硬化(MS)的方法和流程，以及附有所述应用之说明书的制品。

发明背景

多发性硬化

多发性硬化(multiple sclerosis)(MS)是人中枢神经系统(CNS)的炎性脱髓鞘退行性疾病。它是一种世界范围的疾病，在美国影响约300,000名患者；它是一种年轻成人的疾病，70％-80％在20至40岁之间发病(Anderson et al.，Ann.Neurology 31(3)：333-6(1992)；Noonan et al.，Neurology 58：136-8(2002))。MS是基于临床发病病程、磁共振成像(MRI)扫描评估以及活组织切片检查和尸检材料的病理分析的异质性病变(Lucchinetti et al.，Ann.Neurol.47：707-17(2000))。该疾病自身表现为缺陷的许多可能组合，包括脊髓、脑干、颅神经、小脑、大脑和认知综合征。进行性伤残是大多数MS患者的命运，尤其是在包括25年前景时。一半患者在发病后的15年内行走需要拐杖。MS是年轻和中年成人中神经性伤残的主要原因，直至过去十年，仍未有已知的有效治疗方法。由于非特异性临床发现，MS难以诊断，这导致了包含数种技术进步在内的高度组织化诊断标准的开发，包括MRI扫描、诱发电位和脑脊液(CSF)研究。所有诊断标准依赖不同时间发生在中心白质内的离散损伤的普遍原理，而不是从诸如感染、血管疾患或自身免疫性疾患等其它病因方面来解释(McDonald et al.，Ann.Neurol.50：121-7(2001))。MS有四种疾病样式：复发缓和型MS(RRMS；发病案例的80％-85％)、原发进行型MS(PPMS；发病案例的10％-15％)、进行性复发型MS(PRMS；发病案例的5％)；以及继发进行型MS(SPMS)(Kremenchutzky et al.，Brain 122(Pt10)：1941-50(1999)；Confavreux et al.，N.Engl.J.Med.343(20)：1430-8(2000))。估计50％的RRMS患者将在10年内发展成SPMS，而高达90％的RRMS患者最终将发展成SPMS(Weinshenker et al.，Brain 112(Pt1)：133-46(1989))。

目前，四类六种药物在美国批准用于治疗RRMS，而没有药物批准用于治疗PPMS。RRMS治疗包括：干扰素类，IFN-β-1a(REBIF和AVONEX)和IFN-β-1b(BETASERON)；醋酸格拉默(COPAXONE)，一种多肽；natalizumab(TYSABRI)；以及米托蒽醌(NOVANTRONE)，一种胞毒剂。其它药物也已不同程度的成功应用，包括皮质类固醇、甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和静脉内(IV)免疫球蛋白。正如最近两次事后分析(meta-analysis)所显示的，目前已批准的治疗方法对于RRMS的复发率以及防止致残的益处是相对适度的(约30％)(Filippini et al.，Lancet 361：545-52(2003))。

其它临床研究评价了MS中的其它免疫调节剂，包括肿瘤坏死因子-α抑制剂和改变的肽配基，它们使MS加重而不是改善(Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI，Neurology 53：457-65(1999)；Bielekova et al.，Nat.Med.6：1167-75(2000)，勘误见Nat.Med.6：1412(2000))。

MS病理生理学的主要观点认为炎症主要是由CD4⁺Th1 T细胞介导的。基于此理论的治疗方法，诸如IFN-β和醋酸格拉默降低但未完全阻止恶化的发生或伤残的累积。