[发明专利]一种没药烷型倍半萜化合物及其制备方法与作为选择性抗菌剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有自然界中少见的含有对苯基的没药烷型倍半萜类化合物，特别是涉及一类具有选择性抑制白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、藤黄八叠球菌(Sarcina lutea)、大肠杆菌(Escherichia coli)、四联球菌(Micrococcus tetragenus)以及海洋细菌副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、弧鳗菌(Vibrio anguillarum)的没药烷型倍半萜化合物及其制备方法与应用。 

背景技术

细菌可以寄生在人体的呼吸道、皮肤及脐部，它们侵入人体一些部位时，可引起感染，包括泌尿道感染、消化道感染、肺部感染、伤口感染、胆道感染、腹膜炎、败血症及脑膜炎等，人在感染后的症状为胃痛、呕吐、腹泻和发热，对体质较差的老人和孩子，有时甚至是致命的。据1995-2007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49％，其中细菌感染性占全部疾病的18％～21％ 

然而，细菌的耐药十分明显。2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测网监测结果显示，大肠杆菌对环丙沙星的耐药率为71.3％，对左氧氟沙星的耐药率为67.2％。个别省市对环丙沙星的耐药率高于80％，左氧氟沙星的耐药率接近80％。莫西沙星是近几年上市的品种，其耐药性也有上升趋势。另外有试验表明，四联球菌对青霉素族普遍耐药。为了减少耐药性的产生，急需开发新的高敏药物或联合用药，以提高临床用药的有效性。另外，目前使用的抗菌剂主要是广谱抗菌制剂，选择性较差。近年来尚未见到从海洋微生物中获得有重要抗菌价值 的海洋天然选择性抗菌剂。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种来源于海绵内生真菌的没药烷型倍半萜化合物及其制备方法与应用，它能满足现有技术的上述需求。菌种保藏信息：保藏单位名称：中国科学院微生物研究所；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号；保藏日期：2011年11月03日；保藏编号：CGMCC No.5440；分类命名：曲霉Aspergillus sp.。 

一种没药烷型倍半萜化合物，其特征在于它的结构式为 

式中：R₁为氢、R₂为羟甲基；或R₁为羟基、R₂为羟甲基；或R₁为羟基、R₂为羧基。 

上述没药烷型倍半萜化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对海绵内生真菌Aspergillus sp.(HM565949)进行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液过滤，除去菌体，将滤液浓缩，用乙酸乙酯萃取；萃取液浓缩后进行色谱分离，将所得洗脱液浓缩，得白色粉末，即为aspergterpeinoid A、aspergiterpenoid C、aspergiterpenoid D。 

上述的没药烷型倍半萜化合物在制备抗菌剂中的应用。本发明从海洋真菌中获得了一种没药烷型倍半萜化合物，对白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、藤黄八叠球菌(Sarcina lutea)、大肠杆菌(Escherichia coli)、四联球菌(Micrococcus tetragenus)以及海洋细菌副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、弧鳗菌(Vibrio anguillarum)具有选择性抑制活性，可用于开发选择性抗菌剂，并且原料可以进行大规模生产，不受资源限制，因此应用前景广阔。 

具体实施方式

本发明的化合物的制备 

(1)海绵内生真菌的菌种培养 

海绵内生真菌Aspergillus sp.(HM565949)的菌种培养所用的培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.2％、蛋白胨0.2％、琼脂1.0％、氯化 钠3.0％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在30℃下培养5天。 

所述的菌种培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、氯化钠0.05％-5％，其余为水。 

(2)海绵内生真菌的发酵