[发明专利]一种坎地沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种坎地沙坦的制备方法。

背景技术

坎地沙坦(Candesartan)是一种长效的血管紧张素II亚型I受体拮抗剂，主要用于治疗高血压等病症，其化学名称为±2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式如下式(I)所示。

式(I)

目前，坎地沙坦的合成路线较多，其中一条主要的路线是：以3-硝基苯二甲酸为原料，经单酯化、叠氮化、酰胺化制得中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯，再经亲核取代、脱叔丁氧羰基、还原、环合、四氮唑化制得2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，最后经水解制得终产物坎地沙坦(Naka T，Nishikawa K等，EP459136，1991)。

在上述合成路线中，经叠氮化后的中间体需要与叔丁醇进行反应，以在N原子上引入保护基，而完成亲核取代反应后，又需要将N原子上的保护基脱去，才能使N原子与原甲酸四乙酯进行环合反应，生成目标产物。而这种引入保护基-脱去保护基-进行环合反应的方式，不但延长了生产周期，而且还增加了原料的耗损以及降低了产品的产率。

为了克服这些缺陷，本发明对上述工艺路线进行了改进，以提供一种更高效的坎地沙坦制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的坎地沙坦制备方法，该方法通过在N原子上引入合适的保护基，可省去脱保护的反应步骤，而且无需使用原甲酸四乙酯等环合试剂，能够减少原料、缩短生产周期、降低生产成本。

本发明的技术解决方案如下：

一种坎地沙坦的制备方法，包括以下步骤：

1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)；

2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)；

3)由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)与乙醇反应，生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)；

4)由2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物5)；

5)将2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物5)还原为2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物6)；

6)由2-[N-(乙氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物6)进行环合反应，生成1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸乙酯(化合物7)。

在步骤1)中，2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)与二氯亚砜的摩尔比为1∶2-1∶5，优选为1∶3；化合物1与二氯亚砜是在室温下进行反应，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或丙酮。

在步骤2)中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或叠氮钾；2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)与叠氮化合物的摩尔比为1∶2-1∶6，优选为1∶4；化合物2与叠氮化合物是在20℃以下的温度下进行反应，化合物2采用二氯甲烷、氯仿或丙酮作为溶剂，而叠氮化合物采用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二氧六环作为溶剂。

在步骤3)中，3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)与乙醇的摩尔比为1∶2-1∶6，优选为1∶4；化合物3与乙醇是在60℃-80℃下进行反应。