[发明专利]一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的制备工艺

说明书

 

技术领域

    本发明涉及医药领域，具体涉及一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的制备工艺。

背景技术

近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，全球抗生素的市场份额约为250～260亿美元，各大制药企业纷纷投入巨资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断出现。在中国医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第一位，年销售额为200多亿元人民币，占全国药品销售额的30%。

头孢哌酮为第三代广谱半合成头孢菌素，能对抗多种β-内酰胺酶的降解作用，抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌均有作用。随着细菌耐药性的发展，尤其是ESBL菌的出现，对头孢哌酮的应用造成了极大的障碍。美国NCCLS指出，如已确认是产ESBL菌，应报告所有头孢菌素耐药，不管其体外药敏试验结果是否耐药。他唑巴坦是继克拉维酸、舒巴坦之后,抑酶作用优于克拉维酸、舒巴坦钠的又一β-内酰胺酶抑制剂,既能增强抗生素的抗菌活性,又可以扩大抗菌谱,减少不良反应,在临床具有广泛的应用前景。

细菌对β-内酰胺类抗生素最重要的耐药机制是由于β-内酰胺酶的产生。目前采取对付此类酶的措施，除发展能抵抗酶水解的β-内酰胺类抗生素，还发展了β-内酰胺酶抑制剂与一些老的安全有效且易被酶水解的抗生素制成联合制剂。酶抑制剂与β-内酰胺抗生素联合不但增强了后者的抗菌活性，还扩大了其抗菌谱，提高了对感染的治疗效果。他唑巴坦是在舒巴坦的结构基础上增加了一个三氮唑环的β-内酰胺酶抑制剂，具有广泛的抑酶活性。

本品口服不吸收，故必须肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药。注射剂是应用最广泛最重要的剂型之一，它具有下列优点：①作用迅速可靠，其药液直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用。又因其不经过消化道，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，药物含量不易损失，因此疗效可靠，可用于抢救危机病人。②适用于不宜口服的药物，易被消化液破坏的药物或首过效应显著的药物，以及口服后不宜吸收或对消化道刺激性较大的药物，均可设计制成注射剂。③适用于不能口服药物的病人 ，如昏迷或不能吞咽的病人。④可发挥局部定位的作用，如局麻药的使用和造影剂的局部造影。 

同时注射剂的也存在研制和生产过程复杂；安全性及机体适用性差的缺点。为了用药安全，生产厂家在生产过程中应严格遵照GMP规程，严把质量关。运输过程中也要将药物存放在规定贮藏条件下。最后医护人员正确使用，以上行为均能防止危险的发生。

 

发明内容

本发明关键技术表现在工艺筛选和优化，我们根据本品的性质，按照药剂学无菌分装粉针制剂制备的一般原则，以含量均匀度、含量、有关物质等为检测指标，优选本制剂工艺，最终确定其处方及工艺流程。

本发明提供的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的制备工艺包括以下步骤：

1.头孢哌酮钠他唑巴坦钠混粉；

2.洗瓶：理瓶、超声波洗瓶、隧道烘箱干热灭菌;

3. 洗塞：胶塞清洗、灭菌和干燥；

4. 无菌分装；

5.铝盖处理;

6.轧盖灯检;

7.贴标签;

8. 装箱。

采用琼脂二倍稀释法对409株临床分离株进行药物敏感测定，评价头孢哌酮（CPZ）/他唑巴坦(TZB)（4:1和8:1）、头孢哌酮(CPZ)/舒巴坦(SBT)（1:1和2:1）的抑酶增效作用。结果表明头孢哌酮/他唑巴坦4:1和8：1两种配比的抗菌活性基本相似。同时指出由于他唑巴坦钠约50％～60％以原形经肾小管分泌及肾小球滤过排出，药动学变化与肾功能减退程度相关，患者如伴有肾功能不全，可使T_1/2β延长，消除率降低，尤其严重肾功能不全的患者(肌肝消除率<30ml·min^-1)，每12h他唑巴坦的剂量不应>0.5g。在头孢哌酮／他唑巴坦4:1和8:1组方中他唑巴坦钠含量分别为0.5g和0.25g，因此，对同时伴有肾功能不全患者选用8:1组方较4:1组方可能会更安全。