[发明专利]一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品

说明书

技术领域

本发明涉及一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)高效选择性保护方法及其产品；属于精细化工领域。 

背景技术

赖氨酸是构成蛋白质的基本单位，也是合成人体激素、酶及抗体的主要原料。近年来，赖氨酸及其衍生物被广泛应用于多肽及蛋白质的人工合成，并在合成药物载体、药物中间体、新型功能材料以及生物大分子模拟等领域都有巨大潜力。然而，在合成赖氨酸衍生物的过程中，通常要求赖氨酸的α-氨基和ε-氨基接上不同序列的肽段，这就需要选择性的保护赖氨酸的不同氨基，即一个氨基被保护基保护的同时，另一个氨基不受影响。 

苄氧羰基(Cbz)是1932年Bergmann发现的一种常用的氨基保护基，一直沿用至今。使用Cbz选择性保护氨基的传统方法如下： 

(1)选择性保护α位氨基。先利用苯甲醛在低温下与活性相对较高的ε位氨基形成Schiff碱，进而苄氧羰基保护基(Cbz)可以选择性的只与α-氨基反应(见式1)，该反应需要在低温下进行，且需要较长的反应时间。 

式1：a)2M LiOH，4℃，benzaldehyde；b)(i)EtOH/1M NaOH，benzyl chloroformate，20℃；(ii)HCl，50℃； 

(2)选择性保护ε位氨基。首先利用Cu²⁺与赖氨酸α位的氨基和羧基形成络合物，然后加入氨基保护试剂将ε-氨基选择性的保护起来，最后再脱去络合的Cu²⁺(见式2)。该反应步骤复杂且铜离子对环境有较大的污染性。 

式2 

总起来看，现有的赖氨酸α-氨基的选择性保护方法条件苛刻，时间长，收率低，成本高，且会产生较多的环境污染物，处理成本高。 

发明内容

针对现有的赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)选择性保护工艺的不足，本发明的目的是提供一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)高效选择性保护方法及其产品。利用本发明方法所得赖氨酸α-氨基Cbz预保护产品含量高，品质好，可广泛用于对产品质量要求很高的医药、 食品、日化等领域。 

本发明所述的赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)选择性保护方法，步骤是： 

(1)以重量份计，将0.5-50份β-环糊精溶于100份水中，并用碱调整至弱碱性； 

(2)在0-100℃条件下将赖氨酸按摩尔比为β-环糊精∶赖氨酸＝1∶1-100的量加入上述溶液中，搅拌至赖氨酸完全溶解； 

(3)再按摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶1-100的量将氯甲酸苄酯滴加入步骤(2)的溶液中，同时控制反应温度在18-23℃，并继续搅拌1-200分钟； 

(4)将反应液用酸调整至中性； 

(5)用有机溶剂对步骤(4)溶液萃取1-5次； 

(6)合并萃取液，减压蒸馏，得赖氨酸α-氨基的苄氧羰基预保护产品。 

上述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法中： 

步骤(1)所述β-环糊精优选10份，所述水优选纯净水，所述碱优选氢氧化钠，所述弱碱性的pH＝8.5。 

步骤(2)所述温度优选20℃，所述赖氨酸用量优选按摩尔比为β-环糊精∶赖氨酸＝1∶10的量加入。 

步骤(3)所述氯甲酸苄酯用量优选按摩尔比为赖氨酸∶氯甲酸苄酯＝1∶1.1的量滴加；同时控制反应温度优选在19-21℃，并优选继续搅拌10-20分钟。 

步骤(4)所述酸优选盐酸。 

步骤(5)所述有机溶剂优选乙酸乙酯；萃取剂用量优选与反应液等体积；萃取次数优选3次。 

步骤(6)所述减压蒸馏的条件是温度30℃、压力为25mmHg。 

上述的赖氨酸α-氨基的苄氧羰基(Cbz)选择性保护方法反应方程式如下： 

本发明所述赖氨酸α-氨基的苄氧羰基选择性保护方法制备的产品。 

上述产品物化数据：熔点m.p.229℃～230℃(文献值：m.p.227℃～231℃)；质谱(C₁₄H₂₀N₂O₄)：ESI-MS：281.1[M+H⁺]；303.1[M+Na⁺]；液相色谱-质谱联用数据如图所示(流动相：甲醇-水，0.1％TEA，体积比50∶50；流速：1ml/min)。只得到N^α-Cbz-L-赖氨酸单峰(保留时间4.736min)。