[发明专利]西弗碱类化合物在制备抑制NDM-1活性的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及西弗碱类化合物的应用。

背景技术

抗生素是由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其它病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质，它也是人类抵御细菌感染类疾病的主要武器。然而，2010年8月，著名医学杂志《柳叶刀》报道了一例对所有β-内酰胺类抗生素耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumomae)编码的一种新型金属β-内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1，New Delhi metallo-β-lactamase-1)。这种酶能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。在现在抗生素被滥用的情况下，是非常危险的一种超级细菌。

根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2％-13％，主要菌种为大肠埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、变形杆菌(Proteus species)、弗劳地枸橼酸菌(Citrobacter freundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普罗威登菌(Providencia Ewing)等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。

由于产NDM-1细菌的蔓延十分迅速，有关产NDM-1细菌感染治疗的临床和基础研究还较少。目前已经阐明NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β-内酰胺酶相比，NDM-1具有能够水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，且耐受大多数β-内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1的存在是导致NDM-1超级细菌几乎对所有β-内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。

NDM-1能轻易地从一种细菌跳到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性病毒结合，变成无法医治的人传人病毒，并且NDM-1是一种多重抗药性细菌，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发能够抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物迫在眉睫。

发明内容

为了找到能够抑制NDM-1活性的药物，本发明提供了西弗碱类化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，尤其是在制备抑制产NDM-1耐药细菌活性的药物中的用途，其中，所述西弗碱类化合物具有下列结构通式(I)：

其中，A环为芳环或杂芳环基团；

B环为芳环或杂芳环基团；

R₁选自氢、羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、或硝基；

R₂选自氢、羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、硝基、苯甲酰基、C₁-C₄烷酰氨基、芳氧基；和

X代表不存在、或者为亚甲基或亚乙基。

本文所述的“卤素”或“卤代”是指卤素原子，即氟、氯、溴和碘。

本文所述的“C₁-C₄烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链脂肪族链及其异构体，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基等。