[发明专利]用神经毒素治疗哮喘的装置和方法

说明书

分案申请

本申请是第200480013125.2号专利申请(国际申请号PCT/US2004/015222，国际公开号WO2004/101028)的分案申请。第200480013125.2号专利申请的申请日为2004年5月13日，发明名称为“用神经毒素治疗哮喘的装置和方法”。

技术领域

本发明涉及用神经毒素施放器组件控制神经毒素的释放来治疗哮喘的装置。

背景技术

肺是从气管根部向下逐渐变小的支气管分枝构成。气管和近端支气管是包括筋膜外层的内腔，由U型内软骨层包围，其中U型开放的部位由平滑肌横跨覆盖。软骨层内是胶原弹性层和最内部的上皮层。粘液分泌杯状细胞和转运纤毛细胞散布在这些内层中。

由于支气管分枝和变得更小的分支，软骨层从U型变成不规则的和螺旋状的形状。另外，平滑肌层围绕支气管整个周缘变成螺旋状的边，杯状细胞数量上逐渐减少而纤毛细胞变得更小且数量上更少。在支气管的最远端，外软骨层完全消失，平滑肌层变成最外层且杯状细胞和纤毛细胞完全消失。

哮喘是支气管树的复杂疾病，其特征是通气管对过敏原，压力和环境触发的超敏感反应。环境触发包括刺激物如污染而非过敏原触发如冷空气下的暴露。通气管超敏感反应的结果是支气管树的急剧狭窄导致通过肺的气流减少，被动呼吸和肺泡气体交换减少。支气管树的狭窄其结果有三个基本的生理反应：(1)平滑肌收缩；(2)粘液分泌增加；以及(3)由动脉扩张和动脉渗透性造成的水肿。这些生理反应的触发机理是人体炎性反应系统的一部分。

慢性无控制的哮喘可造成支气管壁自身结构改变的结果。平滑肌增生的结果是支气管壁的平滑肌成分层变厚。加厚的上皮下胶原质层在通气管上皮和平滑肌层之间，其结果是支气管壁的渐进性变硬。研究表明通气管壁变硬的结果是对来到的哮喘发作，通气管更深度狭窄。这是由于粘膜层对平滑肌层收缩反应皱襞能力的变化。

最近，神经毒素的可控制注射已成为控制骨骼肌痉挛通常的处理方法。该方法经常使用的神经毒素是肉毒杆菌毒素，血清型A，商业销售有Allergan，Inc.公司称为BotoxTM。肉毒杆菌毒素阻断从神经到神经传递素的释放，从而控制目标肌肉的收缩。肉毒杆菌毒素的许多应用已被建议和/或被临床检验，包括颈肌张力障碍，皱纹的美容减轻和颈瘫痪相关的颤动。最近，肉毒杆菌毒素已成为减轻多汗症(过多流汗)和唾液分泌亢进临床研究的对象。这些研究表明肉毒杆菌毒素可用于控制类胆碱(功)能副交感神经以及大骨骼肌群的活动。最近的发现公开了使用如肉毒杆菌毒素的神经毒素控制某些在哮喘发作时通气管狭窄的主要机械运动，特别是控制平滑肌收缩和杯状细胞的粘液过度分泌的可能性。另外，有证据说明哮喘炎性反应的某些部分是由肉毒杆菌毒素抑制的神经传递素的释放激发的。这就公开了肉毒杆菌毒素也可在减轻炎症周期自身方面起作用的可能性。

使用神经毒素控制哮喘在美国专利号为6,063,768中首次描述，其中哮喘包括在神经性炎症异常的系列中，可通过如肉毒杆菌毒素的神经毒素控制，但没有描述使用的方法和装置。美国Sanders等人早期的专利号为5,766,605描述了使用肉毒杆菌毒素治疗哮喘和COPD。该专利还描述了肉毒杆菌毒素可喷雾和导入到肺里。进一步提出肉毒杆菌毒素和哮喘联系的是2003年2月7日的新闻发布，描述Redwan Moqbel博士在Alberta大学的工作。该发布提及Moqbel博士和其他人员研究应用如破伤风和肉毒杆菌毒素的神经毒素在哮喘发作时防止嗜曙红细胞激发和启动炎性瀑布反应的可行性。

尽管它只是可能简单地喷神经毒素雾来导入到肺里，但通过传统吸入装置导入它进入患者将使口，舌，会厌，声带等暴露于神经毒素的作用，带来显然有害的结果。为了安全和有效的治疗，要求更受控制的和直接的将神经毒素应用到所需组织。

因此需要提供可控制地将神经毒素释放到患者支气管通气管内目标治疗区的装置。

还需要提供允许神经毒素可控制地注射到患者支气管壁的装置。

进一步还需要提供无针头注射装置来减少与针头在患者支气管通气管内存在相关的潜在并发症。

另外，需要提供允许神经毒素施放到患者支气管通气管内的目标治疗区上的装置。