[发明专利]一种寡聚甘露糖醛酸在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于海洋药物领域，涉及到寡聚甘露糖醛酸在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。

背景技术

甲型流感病毒(Influenza A Virus，IAV)属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)且有包膜的负链RNA病毒，根据其表面的血凝素蛋白(HA)和神经氨酸酶蛋白(NA)的结构及基因特性的不同可分为若干亚型，如H1N1、H5N1及H3N2等。IAV在上个世纪至少引起三次大规模的流感爆发，其中最严重的是1918-1919年间爆发的西班牙流感，造成了超过4000万人死亡。自2009年4月以来，发源于墨西哥的H1N1亚型的甲型流感病毒造成了世界范围的流感爆发，给人类的健康带来了巨大威胁。据世界卫生组织统计，全球每年约有6亿人感染流感，约30万人死于流感，直接经济损失超过100亿美元。

目前，治疗甲型流感病毒的药物主要有两大类，分别是以离子通道蛋白(M2)为靶点的金刚烷胺和金刚乙胺以及以神经氨酸酶(NA)为靶点的扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(oseltamivir)。由于流感病毒是分节段的RNA病毒，容易发生变异并容易对现有药物产生耐药性，如欧洲已经出现了对金刚烷胺及奥司他韦产生耐药性的IAV毒株。此外，现有的抗流感病毒药物大多具有不同程度的毒副作用，尤其是离子通道阻断剂具有神经毒性等副作用。因此，研发低毒有效的抗IAV药物十分迫切。

以糖为基础的药物研发是本世纪生化药物研究领域的热点之一。海洋多糖特别是来源于褐藻的酸性多糖具有良好的抗病毒作用。国内外大量研究表明，褐藻多糖及其衍生物具有抗人类免疫缺陷病毒HIV及甲型流感病毒IAV的显著活性(Miao et al.，Biochem.Pharmacol.，2004，68：641-649；Lee et al.，Chem.Pharm.Bull.，2004，52(9)：1091-1094)。但是多糖药物的分子量大，溶解性和吸收性较差，导致其生物利用度很低从而限制了其在临床上的应用。国内外学者已经报道了一些关于褐藻寡糖的制备和应用方面的专利(ZL01107952.5，CN1414002A，CN1562050A，CN101037456A)，但是还没有关于寡聚甘露糖醛酸在抗甲型H1N1流感病毒方面的研究和应用报道。

发明内容

针对现有技术中治疗甲型流感病毒的药物容易产生耐药性且具有毒副作用的缺点，本发明提供了寡聚甘露糖醛酸在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。本发明提供的寡聚甘露糖醛酸(OM)具有其分子量小、溶解性和稳定性好的特点，并且此寡聚甘露糖醛酸在体内外实验中都呈现出很好的抗甲型H1N1流感病毒的活性。

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

本发明提供了寡聚甘露糖醛酸在制备抗甲型H1N1流感病毒药物中的应用。

所述寡聚甘露糖醛酸的糖残基是由D-甘露糖醛酸组成，并以β-1，4-糖苷键连接，重均分子量为＜6KD，其分子式可表述为[C₆H₈O₆]_n，其中n＝2-34。

对技术方案的进一步改进：所述寡聚甘露糖醛酸在浓度为40μmol/L以上可显著抑制甲型H1N1流感病毒在狗肾上皮细胞(MDCK)中的感染和增殖。

对技术方案的进一步改进：所述寡聚甘露糖醛酸在40mg/kg/day的剂量下可显著减轻甲型H1N1流感病毒IAV感染引起的小鼠肺部炎症。

对技术方案的进一步改进：对IAV病毒感染小鼠的肺指数抑制率达到34.9％，对于IAV感染小鼠的死亡保护率达到50％。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明选取来源于海洋褐藻的低分子量的新型寡聚甘露糖醛酸OM为研究对象，在体内外水平上揭示其抗甲型H1N1流感病毒感染和增殖的作用。

本发明经实验证实寡聚甘露糖醛酸OM可以很好地抑制甲型H1N1流感病毒对于狗肾上皮细胞的感染和增殖过程，其作用效果与阳性对照药利巴韦林相近。寡聚甘露糖醛酸OM可以显著减轻甲型H1N1流感病毒感染引起的小鼠肺部炎症，减轻流感引起的小鼠体重下降症状，从而对小鼠起到治疗和保护作用。此外，寡聚甘露糖醛酸OM还可以显著减少IAV感染引起的小鼠死亡，延长生存时间。

本发明证实寡聚甘露糖醛酸OM无论在细胞水平还是动物水平上都可以很好地抑制甲型H1N1流感病毒的感染和增殖过程，揭示该化合物具有开发成抗甲型流感病毒药物的广阔前景。