[发明专利]一步法制备共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶

说明书

技术领域

海藻酸钠/1，10-癸二醇交联凝胶的制备方法及释药性能的研究，属于新型功能材料领域。

背景技术

海藻酸钠(Sodium Alginate，简称Alg)作为生物医药材料在生物医药工程领域有着广泛的应用，它可以和不同类型的交联剂使海藻酸钠共价交联而制备有一定结构和性能的海藻酸钠水凝胶。目前海藻酸钠多数是用钙离子交联形成水凝胶，虽然快速方便，但是离子交联水凝胶在缓冲体系和盐溶液中不稳定，作为药物载体时容易突释。而且由于海藻酸钠的亲水性极强，对疏水性药物负载不高，也是突释的原因之一。近年来有一些学者尝试对海藻酸钠进行疏水改性。例如I.Colinet，V.Dulong等人报道通过酯化反应将聚己内酯接枝到海藻酸钠上，获得了两亲性的聚合物；P.Laurienzo等人通过引入聚乙二醇与海藻酸钠酯化形成接枝共聚物；Ariel W.Chan等人通过引入戊二醛与海藻酸钠发生缩醛化反应以得到交联凝胶。但是前人在研究海藻酸钠酯化改性时多以水为溶剂，反应可逆，酯化时间长，酯化率不高，这大大影响海藻酸钠疏水改性的程度。

1，10-癸二醇是一种多元醇，广泛应用于有机合成反应中，也是一类药物中间体。本发明用1，10-癸二醇对海藻酸钠疏水改性，同时使海藻酸钠共价交联。通过引入疏水性链段1，10-癸二醇，使得海藻酸钠疏水改性，其载药及释药性能较海藻酸钙有了提高；另一方面因海藻酸被1，10-癸二醇共价交联，形成的三维网状结构凝胶稳定性大大提高。在反应中，本发明以二甲亚砜作为溶剂，使海藻酸随着反应的进行进入溶剂中；同时在反应过程中不断减压抽出反应过程中生成的水分，使得反应朝着生成交联凝胶的方向进行，从而达到了即共价交联又疏水改性的目的，得到的交联凝胶对疏水性药物布洛芬有明显的缓释作用。

发明内容

本发明用1，10-癸二醇与海藻酸酸在二甲亚砜溶液中通过酯化反应，使海藻酸同时共价交联和疏水改性，制备以海藻酸钠为主体的双亲性共聚物，并制备成水凝胶。所得共聚物比起离子交联的海藻酸钙水凝胶，在缓冲溶液和盐溶液中具有非常高的稳定性。该凝胶用于疏水性药物布洛芬的包埋和释放，具有增强载药性和缓释性能的效果。

本发明的技术方案：

(1)将海藻酸钠酸化制得海藻酸，有利于酯化的进行。

(2)选用1，10-癸二醇作为改性剂，该分子末端的羟基可与海藻酸的羧基发生酯化反应使海藻酸共价交联，以便克服目前海藻酸钠离子交联产物不稳定的缺点，同时1，10-癸二醇分子中的碳链具有疏水性，可使海藻酸疏水改性。

(3)用二甲亚砜作为溶剂。

(4)用对甲苯磺酸催化，催化剂溶于反应体系。

(5)反应过程中减压蒸馏，除去反应过程中产生的水分，提高酯化率，缩短反应时间。本发明的优点：

(1)用1，10-癸二醇作为改性剂与海藻酸酯化，只需一步反应，就达到同时共价交联和疏水改性的目的。因此方法简单，容易实现。

(2)用二甲亚砜作为溶剂，克服了酯化反应在水溶液中酯化率低的缺点。

(3)反应条件温和，时间短。

(4)所选用的单体(1，10-癸二醇)属药物中间体，得到的海藻酸钠/1，10-癸二醇交联凝胶无毒，无污染，可生物降解；所用原料便宜，容易产业化。

(5)作为药物载体，载药量提高，缓释效果明显。

附图说明

图1 1，10-癸二醇同时共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶的合成

图2不同配比的海藻酸改性产物的红外图谱。

图3不同配比的海藻酸改性产物X射线衍射图谱。

图4共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶的pH敏感性。

图5共价交联和疏水改性海藻酸钠水凝胶的盐敏性。

图6载药凝胶在pH 7.4tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷-盐酸)缓冲溶液中的控制释放。

图7载药凝胶在pH＝1.2、7.4和9.0tris-HCl缓冲溶液中的控制释放。

具体实施方式

实施方式1

海藻酸的制备：

配制1.5％的海藻酸钠溶液200ml。配制5％的盐酸溶液500ml，装入1000ml烧杯中，将已配好的海藻酸钠溶液在搅拌下缓缓滴入盐酸溶液中，继续搅拌1小时，搅拌时不断用玻璃棒挤压沉淀，使其酸化完全。然后过滤，沉淀用去离子水洗涤至中性。最后一道过滤后，沉淀用少许乙醇浸泡1小时，过滤，真空干燥至恒重。得到的海藻酸经研磨成粉状后备用。

实施方式2

共价交联和疏水改性海藻酸的制备：