[发明专利]一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于新药设计及药物化学领域，具体涉及一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是一组肿瘤发生过程中最活跃、进展较快的细胞信号转导过程中关键酶系，通过催化使ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。基于酪氨酸激酶靶点开发的新药，针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。其中表皮生长因子受体(EGFR) 在非小细胞肺癌中高表达，其抑制剂在治疗化疗失败以及晚期转移的非小细胞肺癌取得非常好的疗效。在美国及西欧国家已经有十几种酪氨酸激酶抑制剂被批准用于靶向性抗肿瘤冶疗的临床试验，其中包括Gefitinib, Erlotinib, and Lapatinib等EGFR以及其与其密切相关的Her2家族的抑制剂(inhibitors)。这三类抑制剂以4-苯胺喹唑啉为最佳核心骨架，是基于靶点EGFR的ATP结合口袋设计的。4-苯胺喹唑啉类抑制剂在应用过程中会因为诱发受体突变而产生耐药性，因此很必要寻找新的骨架为核心的酪氨酸激酶表皮生长因子抑制剂。另一方面这类蛋白酪氨酸激酶抑制剂都由国外医药企业开发，售价非常高，像特凯罗、格列卫每盒（150mg×30片）售价在￥18800- 23000元，国人很难承受得起，也非常有必要开发具有我们自主知识产权的酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。

研究认为4-苯胺喹唑啉的1位芳香氮与EGFR受体中的氢键供体形成氢键，而3位芳香氮与受体中的水分子形成氢键，而该水分子与受体中的Thr790形成氢键，这样形成稳定的结合构象，同时苯胺所连接的芳香取代基与受体中的苯丙氨酸以π- π方式叠合，因此4-苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂表现出良好的药理活性。要寻找与4-苯胺喹唑啉类抑制剂活性相当的新核心骨架，需要基于靶标EGFR的结构特征，以及受体与4-苯胺喹唑啉的相互作用模式，从头设计、验证、合成、评价以新骨架为核心的衍生物。 

本发明将以酪氨酸激酶如表皮生长因子受体为靶点，基于表皮生长因子受体的活性位点信息，应用计算化学方法与模型，设计并合成了与4-苯氨喹唑啉类抑制剂活性相当的新核心骨架的EGFR抑制剂，经过细胞水平检测，新核心骨架抑制剂直接作用于EGFR，并显示出良好的抗非小细胞肺癌、前列腺癌等药理活性，此外还借助体内外模型开展了其成药效性的评估。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用，根据肿瘤中高表达的酪氨酸激酶表皮生长因子受体（EGFR）的三维结构特征，应用计算化学方法从头设计EGFR抑制剂，并制备合成，通过细胞水平检测，显示具有良好的EGFR抑制活性，从而达到抗肿瘤效果，可用于治疗经化疗失败以及转移性非小细胞肺癌的治疗。

本发明提供了一种新型靶向性抗肿瘤药物，该药物具有新的核心骨架，具体结构通式如下：

其中：R₁和R₂为甲基、甲醇乙酯、2-吗啉-4-乙基中的一种，R₃为卤素取代基Br或Cl或乙炔基，R₄为H、F、对F苯取代基中的一种。

本发明提供的抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物为酪氨酸激酶抑制剂，相对于已上市的药物分子结构，该药物具有新的核心骨架儿茶酚，左侧为羟基醚化部分。

本发明提供的抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物可制成片剂、胶囊剂或注射剂。

本发明提供的抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物作用在于抑制肿瘤中高表达的表皮生长因子受体（EGFR），达到抗肿瘤的目的。