[发明专利]一种具有抗癌活性的熊果酸衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种熊果酸衍生物，其特征在于：所述熊果酸衍生物为N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺-叶酸，结构式如式I所示：

                                                    Ⅰ。

2.一种如权利要求1所述的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：

（1） 熊果酸与醋酸酐反应，生成3-O-乙酰基熊果酸；3-O-乙酰基熊果酸的结构式如式II所示，

      

                             Ⅱ；

（2）3-O-乙酰基熊果酸与草酰氯反应，再与乙二胺反应得N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺，结构式如式 Ⅲ 所示，

    Ⅲ；

（3）N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺与叶酸反应，得N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺-叶酸，结构式如式Ⅰ所示。

3.根据权利要求2所述的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体步骤如下：

（1）1重量份的熊果酸搅拌溶解于40-50重量份的吡啶中，滴加入2-3重量份的醋酸酐，加入0.001-0.02重量份的DMAP，室温下搅拌16-18 h，反应结束后，用2 N HCl调节pH 3-4，蒸除溶剂，抽滤，水洗滤饼至中性，干燥，干燥后的产物干法上样，柱层析纯化，无水乙醇热溶，冷却重结晶，得白色粉末状的3-O-乙酰基熊果酸；

（2）1重量份3-O-乙酰基熊果酸溶解于30-35重量份CH₂Cl₂中，逐滴加入1-2重量份的草酰氯，室温下搅拌反应12-24h，蒸除溶剂及反应产生的气体，得3-O-乙酰基UA酰氯中间体的粗品，直接进入下一步反应；在上述中间体的粗品中加入20-30重量份的CH₂Cl₂，三乙胺调节溶液pH 8-9，加入1-2重量份的乙二胺，室温下搅拌反应12-24h，反应结束后，反应液中加5-10重量份的水，以2N HCl调节pH3-4，过滤，水洗滤饼至滤液pH为中性，干燥；干燥后的产物干法上样，柱层析纯化，无水乙醇热溶，冷却重结晶，得白色粉末状N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺；

（3）1重量份N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺溶解于20-30重量份的无水二甲基亚砜中，加入1-2重量份的叶酸，室温搅拌30-60min，然后加入1-2重量份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-2重量份的N-羟基丁二酰亚胺，室温避光反应20-30 h；反应结束后，蒸除溶剂，然后加入5-10重量份的水，以2N HCl调节pH3-4，过滤，水洗滤饼至滤液pH为中性，干燥； 干燥后的产物干法上样，反相柱纯化，无水乙醇热溶，冷却重结晶，得黄色粉末状N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺-叶酸。

4.一种熊果酸衍生物，其特征在于：所述熊果酸衍生物为N-[3β-羟基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺，结构式如式Ⅳ所示：

     Ⅳ。

5.一种如权利要求4所述的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：

（1） 熊果酸与醋酸酐反应，生成3-O-乙酰基熊果酸；3-O-乙酰基熊果酸的结构式如式II所示；

（2）3-O-乙酰基熊果酸与草酰氯反应，再与乙二胺反应得N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺，结构式如式Ⅲ所示；

（3）N-[3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺与NaOH水解反应，得到N-[3β-羟基-熊果烷-12-烯-28-酰]-氨基乙二胺，结构式如式Ⅳ所示。