[发明专利]一种马尼地平片剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地涉及一种马尼地平片剂及其制备方法。

背景技术

高血压是严重威胁人民健康的心脑血管疾病，高血压的发病率近年来呈上升的趋势，并且趋于年轻化。它不仅患病率高，而且易引发心、脑、肾等器官的损伤，是脑血管意外、冠心病的主要危险因素，严重威胁人类的健康和生命。06年据世界卫生组织统计，全球有4亿高血压患者，中国高血压患者人数已超过1亿，每年新增患者300万人以上。据世界卫生组织预测，到2020年，以高血压等心脏血管病为首的非传染性疾病占人死亡原因的79%。高血压已成为当代社会的主要疾病，对高血压病的治疗日益引起人们的重视。

目前常用的降压药物有：1）利尿降压药物，如氢氯噻嗪、吲达帕胺等；2）β-受体阻滞剂，如普奈洛尔、美托洛尔、比索洛尔等；3）血管紧张素转化酶抑制剂，如卡拉普利、依拉普利、培哚普利等；4）α-受体阻滞剂，如哌唑嗪、可乐定、甲基多巴、乌拉地尔等；5）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，如洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦等；6）钙拮抗剂。第一代钙拮抗剂的特点是起效快，但作用时间短，每天需多次给药，会加重传导性减弱和负性肌力作用。代表药物有硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等。第二代钙拮抗剂分为两个亚类，A类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，对轻中度高血压疗效满意，而B类由几种新的二氢吡啶类化合物组成，具有改进的药效学或药代动力学性能，但第二代钙拮抗剂的药效学或药代动力学性能仍不理想。其代表药物有尼群地平、尼莫地平等。第三代钙拮抗剂克服了第一代和第二代的大多数缺陷，如有氨氯地平、拉西地平等，与其他钙拮抗剂相比，独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身具有长效作用。第三代钙拮抗剂能深深地定位于血管细胞膜的脂层，在那里富集并慢慢扩散进入钙通道所在的脂双层。这使得它们能逐渐起效，作用时间延长，这是最理想抗高血压治疗所必需的。第三代钙拮抗剂没有因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。

盐酸马尼地平是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，主要通过抑制血管平滑肌上L型钙通道，抑制钙离子内流，从而使血管平滑肌舒张，达到降压目的。盐酸马马尼地平由日本武田药品工业株式会社开发，其制剂于1990年在日本上市，剂型为片剂，规格为5、10、20mg。主要用于高血压的治疗，尤其是肾脏疾病的患者。马尼地平对老年高血压病人同样有效，对低肾素型和低血钙水平的患者降压效果更明显，并可改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者，单用或联合α、β阻滞药，可获得满意效果。盐酸马尼地平不良反应少，降压作用显著，一次口服降压作用可维持24小时，为长效降压剂，每日一次服药有很好的降压谷/峰比值。

盐酸马尼地平的化学名称：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二盐酸盐

结构式：

分子式：C₃₅H₃₈N₄O₆·2HCl

分子量：683.63

盐酸马尼地平的物理性质：在二甲基亚砜中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶，在水中几乎不溶。盐酸马尼地平存在两种晶型（α型和β型），β晶型的红外光谱特征吸收波数为3344cm^-1、2356cm^-1、1720cm^-1、1651cm^-1、1349cm^-1、1219cm^-1及706cm^-1，为临床使用晶型。另一晶型（即α晶型）的红外特征吸收波数为3370cm^-1、2390cm^-1、1634cm^-1、1625cm^-1，非临床所用晶型。α晶型和β晶型的熔点分别为169.86℃、227.06℃(热分析DSC法) 。

口服固体制剂的溶出度是影响人体生物利用度的一个重要因素。对于难溶性药物，常常由于在水中溶解度极小，导致溶出缓慢，体内生物利用度低，从而限制了药效的发挥和临床应用，因此提高溶出度是难溶性药物制成口服制剂时需要重点考虑的问题。