[发明专利]抗肿瘤多药耐药靶向脂质体

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗肿瘤耐药的脂质体及其制备方法，特别涉及抗肿瘤多药耐药长循环靶 向脂质体。其特征在于将槲皮素与抗肿瘤药物联合包载于脂质体中，同时靶向于肿瘤组织， 逆转肿瘤多药耐药，增强抗肿瘤药物对耐药肿瘤的细胞毒作用，避免不同药物在体内药代动 力学性质上的差异和相互作用导致的抗肿瘤药物体内药代动力学性质的改变和毒副作用增 强，提高对耐药肿瘤的治疗效果。

背景技术：

肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)是指肿瘤细胞长期接触一种化疗药物产生 耐药性后，此肿瘤对未接触过的、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性。 目前已知与MDR有关的药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素、长春 碱、依托泊苷、紫杉醇类，以及顺铂和美法兰等；随着化疗药物的频繁使用，肿瘤治疗中的 耐药问题显得越来越突出，目前已成为肿瘤化学治疗最严重的障碍之一。美国癌症协会估计 90％的癌症患者的死亡在不同程度上与耐药性的产生有关。

MDR形成的分子机制相当复杂，包括：①多药耐药基因(MDR1)及其所编码的细胞膜 P-gp(P-glycoprotein)过度表达，以及MDR相关蛋白(Multidrug resistance-relatedprotein，MRP) 表达增加，促进药物外排和药物的亚细胞分布改变以降低肿瘤中的药物浓度；②核酶DNA拓 扑异构酶II(Topoisomerase II，TOPO II)含量减少或性质改变，导致对以TOPO为靶点的抗 肿瘤药物耐药；③细胞内氧化和解毒酶系统谷胱甘肽(GSH)转移酶(GST)，以及P450活 性增强，肿瘤细胞内药物灭活增加；④肿瘤细胞内DNA修复能力增强；⑤蛋白激酶 (Proteinkinase C，PKC)活性表达增加，使P-gp或MRP发生磷酸化而具有活性；⑥细胞凋 亡(Programmedcel death，PCD)相关基因对MDR基因表达的调节；⑦其它机制还包括细胞 增殖速率改变，以及体内药代动力学因素改变等。MDR的形成是一个诸多因素参与的复杂生 物过程，可以是某一耐药基因表达，也可以是多种耐药基因同时表达的多种耐药表型。

如何针对MDR的发生机制设计出特异性的干预对策，以提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感 性，已成为国内外肿瘤治疗学的研究热点。到目前为止，人们已经尝试了多种方法努力克服肿 瘤MDR，包括使用化学增敏剂和抗肿瘤药物的靶向治疗等。研究最深入，最重要的还是针对 MDR1/P-gp介导的MDR的逆转剂。此外，还有与谷胱甘肽(GSH)转移酶(GST)有关的MDR 逆转剂和与DNA修复有关的MDR逆转剂，以及与蛋白激酶(PKC)有关的MDR逆转剂等。

但目前的肿瘤MDR逆转剂普遍存在作用靶点单一，自身毒副作用大的问题，使其临床应 用受到很大影响。已有的个别研究尝试了将抗肿瘤药物与肿瘤耐药逆转剂联合给药，但最终 效果不好。此外，有报道尝试采用脂质体为载体同时包载抗肿瘤药物与其它药物共同治疗肿 瘤，但通过进一步研究发现这些药物与抗肿瘤药物联用后仍不能很好的解决多药耐药的问题。

发明内容：

本发明通过比较摸索不同的肿瘤耐药逆转剂，发现槲皮素作为多靶点高效肿瘤MDR逆转 剂，与抗肿瘤药物联用效果好，并且适合采用脂质体制备技术制备复方长循环脂质体，通过 静脉注射实现肿瘤MDR逆转剂与抗肿瘤药物的靶向给药，显著提高对耐药肿瘤的治疗效果。

本发明提供了一种抗肿瘤的脂质体，脂质体的活性成分含有至少一种抗肿瘤药物以及至 少一种肿瘤耐药逆转剂。本发明的抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素或其药学上 可接受的盐或酯中的一种或多种，这些抗肿瘤药物的理化性质和药理活性相似，都可应用于 本发明。本发明的肿瘤耐药逆转剂为槲皮素或其药学上可接受的盐或酯。优选本发明脂质体 中的活性成分由上述两类物质组成，优选阿霉素和槲皮素或它们药学上可接受的盐，具体可 使用阿霉素和槲皮素。