[发明专利]一种京尼平交联大豆蛋白基茶碱控释凝胶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种控释凝胶制剂及其制备方法，特别涉及一种京尼平交联大豆蛋白基茶碱控释凝胶制剂及其制备方法，属于药物缓释剂制备技术领域。

背景技术

茶碱能使支气管肌肉强直，收缩减少，松弛平滑肌，对治疗支气管哮喘疗效很好。但茶碱治疗血药浓度范围狭窄（5～20 μg/ml），清除率、半衰期也因人而异，普通茶碱片需日服3 次，夜间发作时用药影响睡眠，频繁给药后血药浓度容易出现“峰谷”现象，引起头痛、恶心、失眠、抽筋及过敏等毒副作用。近年来，一些国家针对普通茶碱制剂存在的问题，研制了许多剂型，但这些剂型也存在一些缺陷如药物没有完全释放，或是需要特殊的机械设备，或是较多量的特殊辅料，给制备方面带来很多问题，并因此也提高了生产成本。

由于食品酶工程、发酵工程、食品基因工程等水平生物技术的进步, 使得各类生物制造的功能性蛋白质和肽类、多糖和寡糖、脂质和脂肪酸等重要生理活性物质正以空前的速度和品种数量进入新型食品配料、添加剂的行列。由于这类活性成分具有活性强、作用专一、对热、光、pH 等敏感的特点, 因此为了提高功能活性成分的稳定性,实现功能活性成分的靶向输送，新型食品功能活性成分传输释放系统的开发和利用已经成为食品和医药加工过程中的关键新技术。

目前最为有效地保护和运载生物活性成分的方法就是将这些生物活性成分包埋在可生物降解的水凝胶网络结构中。在各种水凝胶中，壳聚糖和蛋白类水凝胶常被用来药物控释的体系。但壳聚糖亲水性较差,不溶于水,仅能溶解在酸性溶液中,限制了其在生物领域和生物大分子药物传输递送上的应用。虽然目前现有技术中也有将壳聚糖进行交联，但也存在一定的缺陷，即是当前技术均有采用戊二醛等的交联剂，故成品制剂会产生交联剂残留，人体使用安全性方面存在隐忧，而且对环境会造成一定的污染。

而大豆蛋白具有高营养价值，良好的凝胶性和可生物降解性，但蛋白类凝胶存在一个普遍问题，一旦加热蛋白就会变性，导致一些热敏性载药分子丧失其生理活性。同时目前水凝胶制备工艺复杂，对设备的要求高，质量控制难度大，生产成本比较高。所以研究开发一种凝胶稳定性较好的茶碱控释凝胶剂具有重要的意义和良好的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种京尼平交联大豆蛋白基茶碱控释凝胶制剂，本凝胶制剂具有褶皱网络结构，可以增加药物的稳定性，加入水溶性药物茶碱，以其改变其溶出快、半衰期短的释药特点，从而可以实现缓控释的目的；而且壳聚糖和大豆蛋白本身具有良好的生物相容性，毒性低等特点，有利于药物发挥疗效。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是：

该凝胶制剂包括药物和包裹药物的控释凝胶层，控释凝胶层是利用天然高分子多糖壳聚糖、大豆蛋白与京尼平的聚合物为凝胶层，包覆药物茶碱，形成的缓控释凝胶表面光滑、形成致密的褶皱状网络结构，属于pH敏感型水凝胶。药物均匀地分布在凝胶层中，凝胶层遇水后发生溶胀作用，以便于进一步释放到凝胶层外，凝胶层的作用是限制、控制药物释放速度，达到定向缓慢释放药物的目的，可以解决半衰期短的药物在体内的快速、准确、定量地定位释放的技术问题。

所述的凝胶层组分为大豆蛋白、壳聚糖和京尼平，且各组分含量的质量比为2：1：1。

药物茶碱的量只要是呈现药效的量，无论多少均可，通常为制剂总量的80%以下，最好为40%-50%以下，所述的百分比为重量百分比。

该凝胶制剂外部呈现不透明的深绿色圆柱状形态，内部是明显的褶皱的网络结构。

本发明的另一个目的是提供一种京尼平交联大豆蛋白基茶碱控释凝胶制剂的制备方法，该制备方法采用化学交联法，具体包括以下步骤：

（1）将大豆蛋白分散在0.1~0.2 mol/L氢氧化钠溶液中，加热搅拌至完全溶解，继续恒温搅拌20~40min，得到溶液A；

（2）将溶液A与壳聚糖的醋酸溶液以1：2的体积比混合均匀得到溶液B；

（3）将茶碱加入溶液B中搅拌混匀得到溶液C；

（4）在溶液C中加入京尼平水溶液在恒温水浴中进行交联成胶；

步骤（1）所述的加热温度为40~60℃；

步骤（1）所述的恒温搅拌的温度为40~60℃；

所述的壳聚糖的醋酸溶液的质量百分比浓度为2~4%；

步骤（4）所述的京尼平水溶液的浓度为40~60 mmol/L；

步骤（4）所述的恒温水浴的温度为35~40℃；