[发明专利]一种装载难溶性抗肿瘤药物的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球、制备方法及其应用

权利要求书

1.一种装载难溶性抗肿瘤药物的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球，其特征在于，具有多孔结构，含有PEG链及可以偶联肿瘤靶向配体的官能团。

2.如权利要求1所述的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球，其特征在于，所述难溶性药物纳米晶在纳米球内均匀分布；

优选所述难溶性药物纳米晶的粒径在20纳米以下，进一步优选在15纳米以下，更优选在10纳米以下，特别优选为3纳米以下；

优选所述难溶性药物为脂溶性而水不溶性的抗肿瘤药物，优选为紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉素醇或其混合物，特别优选为紫杉醇、O-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉素醇或其混合物。

3.如权利要求1所述的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球，其特征在于，其多孔孔径优选在50纳米以内，进一步优选在40纳米以内，更优选在30纳米以内，特别优选在20纳米以内；

优选所述的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球，其释药速率可控；

优选所述的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球，其平均粒径在2000纳米以下，优选为1500纳米以下，进一步优选为20-1500纳米，更优选为50-350纳米；

优选所述的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球，粒径多分散指数＜0.2，优选＜0.15，特别优选＜0.1。

4.如权利要求1所述的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球，其特征在于，所述PEG链的相对分子量范围优选为1000-7000，进一步优选为2000-6000，特别优选为2000-5000；

优选所述可以偶联肿瘤靶向配体的官能团位于PEG链的末端。

优选所述可以偶联肿瘤靶向配体的官能团为Arg-Gly-Asp(RGD)。

5.如权利要求1-4任一项所述的装载难溶性抗肿瘤药物的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球的用途，其特征在于，可用于治疗肿瘤的一种注射制剂、口服药剂，优选用于注射制剂。

6.一种制备装载难溶性抗肿瘤药物的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球的方法，包括如下步骤：

(1)提供溶解了难溶性药物的与水不互溶的溶液作为内油相I(O_I)；

(2)提供含有水相乳化剂且溶解有壳聚糖-羧化壳聚糖的酸性溶液作为水相(W)；

(3)提供含有油溶性乳化剂且与水互不相溶的油性物质作为外油相II(O_II)；

(4)将内油相I与水相混合得到O_I/W型初乳液；

(5)将上述制得的O_I/W型初乳液与外油相II混合得到O_I/W/O_II型预复乳液；

(6)将上述预复乳液过微孔膜，得到粒径均一的复乳液滴；

(7)向复乳液中加入交联剂与壳聚糖和/或羧化壳聚糖上的氨基反应，使乳滴交联固化得到装载难溶抗肿瘤药物的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球；

(8)将制备的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球悬浮于含有EDC和NHS的PBS中；

(9)向上述悬浊液中加入具有异端双官能团的PEG，与壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球上的羧基偶联反应；

(10)将上述制备的装载难溶性药物的PEG化的壳聚糖-羧化壳聚糖纳米球重悬于溶解有靶向配体的水溶液中反应。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述乳滴交联优选分为以下两个阶段：

第一阶段，将乳液在低温下固化一段时间。固化温度优选为5-30℃，特别优选为10-25℃，固化时间优选0.5小时以上，特别优选为0.5-3.5小时；

第二阶段缓慢加热至较高温度固化。较高温度优选为40-85℃，进一步优选为40-75℃，特别优选为40-65℃，加热速率优选1℃/分钟以上，特别优选为1℃/分钟-5℃/分钟，再次交联固化时间优选4小时以上，进一步优选为5小时以上，特别优选为5-12小时。