[发明专利]一种制备厄他培南中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备碳青霉烯类抗生素中间体的方法，具体涉及一种制备厄他培南中间体的方法。

背景技术

厄他培南(ertapenem，如式1所示)是一种具有广谱抗菌性能的碳青霉烯类抗生素，由默克公司和阿斯利康公司联合开发，其化学名为(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，具体结构式如下：

厄他培南钠(如式2所示)作为厄他培南制剂的活性成分，其合成受到广泛关注。

文献所公开报道的制备厄他培南钠的方法无一例外按照以下路线进行：

具体而言，由1β-甲基碳青霉烯母核MAP与侧链ES’进行缩合反应，得到被保护的厄他培南中间体PE’，然后通过氢化还原反应脱去保护，经后处理得到厄他培南钠(式2)。其中，R₁为烯丙基、取代苄基；R₂为烯丙氧羰基、取代苄氧羰基或H²⁺Cl^-；R₃为H、烯丙基或取代苄基。

目前已有的厄他培南钠的合成线路包括以下几种：

1、通过三保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成

在美国专利US5478820中，公开了以下两种三保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成厄他培南钠的技术方案：1)R₁、R₃为烯丙基，R₂为烯丙氧羰基；2)R₁、R₂为对硝基苄基，R₃为烯丙氧羰基。

2、通过双保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成

在PCT专利申请WO9802439中，公开了R₁、R₂为对硝基苄基，R₃为H的双保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成厄他培南钠的技术方案。

3、通过单保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成

在美国专利US6504027中，公开了R₁为对硝基苄基，R₂为H²⁺Cl^-，R₃为H的单保护结构类型的厄他培南中间体PE’合成厄他培南钠的技术方案。

显而易见，厄他培南钠的制备工艺经历了从三保护、双保护、单保护的发展历程。

然而，无论是双保护、单保护的侧链ES’都具有易吸潮、吸潮后有水存在容易氧化，性质不稳定，保存不易的缺点，不利于工业生产，而且侧链ES’在制备过程中容易形成聚合物，影响侧链的上述反应。

发明内容

本发明人经过大量研究意外地获得了以侧链ES二聚体为原料合成厄他培南中间体或其药物可接受的盐的工艺路线，其中侧链ES形成二聚体后，稳定性很好，不易吸潮，在室温条件下长期放置质量不变。这是因为二聚体状态已经是氧化态，所以在空气中不易再被氧化，能始终保持质量的稳定，克服了单保护侧链ES’具有易吸潮，吸潮后有水存在容易氧化，性质不稳定，保存不易的缺点，有利于工业生产。

针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种新的厄他培南钠中间体的合成方法，其中，直接使用化合物(ES)的二聚体化合物(III)与碳青霉烯母核化合物(IV)反应来制备厄他培南钠中间体化合物(简称PE)，从而避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的厄他培南单保护侧链化合物(ES’)。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种下列通式PE所示的厄他培南中间体或其药物可接受的盐的制备方法，

所述制备方法包括：将式(III)所示的厄他培南侧链二聚体或其药物可接受的盐在化合物R₃P、碱存在下与式(IV)所示的碳青霉烯母核MAP反应来制备通式PE所示的厄他培南中间体或其药物可接受的盐，

其中R₁为羧基保护基，选自苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或三甲基硅烷基；R₁优选为对硝基苄基、对甲氧基苄基、烯丙基；