[发明专利]一种二肽基肽酶抑制剂的草酸盐晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及一种二肽基肽酶抑制剂——(s)-1-(2-(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的晶型，及其制备方法；还涉及该晶型的用途以及含有该晶型的药物组合物。

背景技术

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种从H-Xaa-Pro(其中Xaa是任意的氨基酸、优选一种亲脂性氨基酸且Pro是脯氨酸)开始的肽类中裂解N-末端二肽的丝氨酸蛋白酶，广泛存在于各种组织的上皮层、某些组织的中胚层细胞和特定的T淋巴细胞亚群表面，以肾皮质含量最多，其次为肺、肾上腺、空肠、肝脏等，以跨膜和可溶的形式表达。

DPP-IV可以影响胰岛素和血糖的水平。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在维持体内葡萄糖平衡方面起着关键作用，它们能刺激人体产生胰岛素以应对血糖水平升高的情况，此外能降低有肝脏产生的葡萄糖，减缓食物吸收速度，产生过饱的感觉并降低食欲。II型糖尿病患者的GIP促胰岛素分泌的作用受阻，仅有GLP-1能发挥作用。然而，DPP-IV又会增加胰高血糖素样肽-1和-2(GLP-1和GLP-2)等几种肽激素的降解速率，因此，通过抑制DPP-IV，从而间接维持GLP-1的水平，能够产生治疗II型糖尿病和葡萄糖耐量异常等疾病的作用。

不仅如此，DPP-IV还具有激活T淋巴细胞的作用，DPP-IV抑制剂能够调节T细胞反应性，可以作为新型免疫调节剂。

目前，文献已经公开了部分DPP-IV的抑制剂。维格列汀/Vildaglitin(US6166063)和saxagliptin(WO2004052850)作为氰基吡咯烷衍生物的代表，两者现在都已经获准上市。另外还有多个氰基吡咯烷衍生物处于临床前和临床研究开发过程中。

专利公开号：CN101397294A的专利申请文件中公开了二肽基肽酶抑制剂(s)-1-(2-(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐(见式1)及其制备方法及用途，

式1

该申请中制备得到了式1化合物的无定形物，该化合物在治疗活性以及毒性等方面较以往同类的化合物具有明显的优点，能够有效治疗和/或预防与DPP-IV相关的疾病、2型糖尿病、葡萄糖耐量异常、自身免疫病或炎症等，具有良好的应用前景，但是，该化合物在光、热条件下的稳定性存在一定问题。

制药领域中，常采用后期制剂手段来弥补化合物稳定性不佳的缺陷。目前，还未见改善式1化合物稳定性的相关报道。

发明内容

本发明技术方案的目的在于提供一种(s)-1-(2-(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐新晶型，用于改善该化合物的稳定性。

本发明提供了一种二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂-(s)-1-(2-(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐的晶型，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在4.5±0.1、5.5±0.1、9.0±0.1、10.9±0.1、16.4±0.1、17.7±0.1、18.1±0.1、22.0±0.1、22.7±0.1、25.6±0.1、28.1±0.1、28.4±0.1、32.0±0.1处有特征峰。

进一步地，该晶型熔点为155±2℃。

进一步地，该晶型的差示扫描量热法吸热转变温度为151±2℃。

进一步地，该晶型的红外光谱在3429.25、2999.07、2959.16、2833.85、1685.83、1661.91、1589.66、1519.92、1487.29、1430.86、1321.39、1274.38、1249.11、1173.64、1116.60、1025.58、857.33、788.00、751.70、706.90、618.80和479.89cm^-1有吸收峰。

本发明还提供了一种制备上述晶型的方法，将(s)-1-(2-(2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷草酸盐溶于有机溶剂中，加热回流，至草酸盐完全溶解后，冷却，析出晶体。

其中，所述有机溶剂为C₁-C₅低级醇或含水的C₁-C₅低级醇。