[发明专利]2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的盐和晶型

说明书

本申请是中国专利申请200780042077.3的分案申请，原申请的申请日是2007年11月16日，发明名称是“2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的盐和晶型”。 

本发明涉及2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I，见下文)的特殊的固体形式，优选结晶形式或无定形形式，尤其是结晶形式，它的水合物和溶剂合物，它的盐和它的盐的水合物和溶剂合物，制备它们的某些方法，包含这些固体形式的药物组合物，以及它们在诊断方法上的应用或优选地用于温血动物，尤其是人的治疗性治疗中的应用，以及它们作为中间体的用途或用于制备在诊断方法或优选地用于温血动物，尤其是人的治疗性治疗中的药物制剂的用途。 

发明背景 

2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，它对脂激酶诸如PI3-激酶和/或诸如DNA蛋白激酶的PI3-激酶相关蛋白激酶家族成员(也称为PIKK且包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)活性的抑制；以及它的用途，尤其是作为抗肿瘤剂的用途在WO2006/122806中描述。其中举例说明了游离形式的该化合物(例如参阅实施例7)和作为1∶1的化学计量比的4-甲苯磺酸盐。也在实验部分作为实施例1描述了2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的合成。 

现在令人惊讶地发现在特定的条件下可以发现新的特殊结晶形式的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯 基]-丙腈、它的水合物和溶剂合物，它的盐和它的盐的水合物和溶剂合物，它们在下文中描述且它们具有有利的用途和性质。它们显示出新的物理性质，其在某些药学性质方面可有实质性差异，且其可用在药物物质和药物产品的开发中；例如用于药物物质的溶解和/或生产/纯化的便利途径。 

发明详述 

在下文中在附图的帮助与其它帮助下对本发明作更加详细的叙述。 

本发明尤其涉及基本上纯的结晶形式的式I的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I)， 

式I的化合物的水合物或溶剂合物，或式I的化合物的盐，或式I的化合物的盐的水合物或溶剂合物。 

附图描述 

在下面讨论的X射线图谱中，衍射角2θ绘图在水平轴(x轴)上且强度(计数)绘图在垂直轴(y轴)上。 

图1：A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈 

在8.4°的衍射角2θ观察到在X射线衍射图谱中具有100％的相对强度的最强的线。在7.9°和10.5°观察到具有大于10％的相对强度的另两条线。更宽地，通过在7.9°、8.4°、10.5°、10.9°、13.3°、17.9°、22.0°的衍射角2θ处的衍射峰表征了这一晶型。用带有Cu K α辐射源的Scintag instrument测量X射线粉末数据；步进0.020°，范围2.00-40.00(Deg.)，恒 定扫描速率0.50Deg/min(所有的2θ值+/-0.3)。 

图2：B型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈 

在6.9°的衍射角2θ观察到在X射线衍射图谱中具有100％的相对强度的最强的线。在14.2°和17.7°观察到具有大于10％的相对强度的另两条线。更宽地，通过在6.9°、8.7°、10.1°、14.2°、17.7°、20.5°、21.1°的衍射角2θ处的衍射峰表征这一晶型。用带有Cu K α辐射源的Scintag instrument测量X射线粉末数据；步进0.020°，范围2.00-40.00(Deg.)，恒定扫描速率0.50Deg/min(所有的2θ值+/-0.3)。 

图3：C型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的模拟X射线粉末图