[发明专利]伊马替尼的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于化学合成技术领域，涉及用于治疗慢性粒细胞白血病药物伊马替尼的制备方法。

背景技术：

甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶 (Pmfein—fyrosihe Kinase)抑制剂。临床主要用于治疗慢性髓性白血病((Chronic mye21oid leukelllia，CML)急变期、加速期或a—干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

伊马替尼是由瑞士诺华公司首先研制开发的新药，其商品名为格列卫，是迄今为止第一个针对癌症病因而合理设计开发的分子靶向治疗药物，它只针对癌症细胞而不会影响正常细胞，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代，被誉为里程碑式的发现。2001年5月，格列卫在美国获得批准上市销售。随后，在欧洲、日本等全世界60多个国家上市。2002年底，格列卫又被美国FDA批准作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药。 

格列卫已经在全球90多个国家获得批准用于所有各期Ph染色体阳性CML的一线药物，美国、欧盟和其它国家还批准格列卫用于Kit（CD117）—阳性胃肠基质瘤（GIST）患者治疗。 

甲磺酸伊马替尼（Imatinib）的化学名称：4—(4—甲基哌嗪基—甲基)—N—[4—甲基—3—[4—(3—吡啶基)嘧啶—2—氨基]—苯甲酰胺，甲磺酸伊马替尼的结构： 

 伊马替尼的合成方法比较多，近些年公布的主要合成方法主要包括：

中国专利CN101016293A公开了一种伊马替尼的合成方法，N—(4—甲基—3—氨基—苯

 基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺与2—卤代—4—甲基—(3—吡啶基)—嘧啶反应得到伊马替尼，但该反应中间体2—卤代—4甲基—(3—吡啶基)—嘧啶的合成过程中采用剧毒品三氯氧磷，对环境影响很大。

  

 

中国专利CN201010283894.1公开了一种新的伊马替尼合成方法，以N—(5—氨基—2—甲基苯基)—4—(3—吡啶基)—2—氨基嘧啶与化合物4—(—甲基哌嗪甲基)苯甲酸为原料，制备伊马替尼，但反应中采用了亚磷酸酯类化合物，具有毒性，强烈的刺激性，因此不适合工业化生产。反应路线如下：

 中国专利CN200810033189.9公开了一种伊马替尼的合成方法，采用N—(4—甲基—3—3氨基苯基)—4—(4—甲基—哌嗪基—1—甲基)—苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4—甲基—(3—吡啶基)—2—嘧啶酮反应，得到伊马替尼，该路线中催化剂价格昂贵，反应后杂质比较多，不容易除去。路线如下：

 发明内容：

本发明的目的是提供一种成本低，操作简便，收率高，无有毒物质排放的伊马替尼制备方法。

本发明是这样实现的： 

本发明伊马替尼的制备方法过程包括：以中间体Ⅰ，即N—(4—甲基—3—氨基—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺经过酰化反应制备中间体Ⅱ，即N—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺，中间体Ⅱ与中间体Ⅲ即甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶经过取代反应、碱化处理，得到产物Ⅳ，即伊马替尼，路线如下：

其中R代表1～10碳的脂肪烷基或苯基或取代苯基或苄基或取代苄基。

中间体Ⅰ的制备方法如下： 

4-氯甲基苯甲酰氯与3-硝基-4-甲基苯胺氯、N-甲基哌嗪经两部氯代反应得到中间体Ⅰ。

中间体Ⅱ的制备方法：中间体Ⅰ与碳原子数1～10的脂肪烷基或苯基或取代苯基或苄基或取代苄基的羧酸混合，加入催化剂甲酸钠或乙酸钠或碘单质，加热反应，得到化合物Ⅱ。 

中间体Ⅰ与催化剂的摩尔比1∶0.01～0.5； 

所述的羧酸甲酸、乙酸、苯甲酸、苯甲酸中之一。

中间体（Ⅲ）的合成方法按照下列合成步骤完成： 

中间体（Ⅲ）：甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶

结构式：

以3—乙酰吡啶和N,N—二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原材料，通过缩合反应，硫脲环合反应，碘甲烷取代反应，双氧水氧化，得到中间体Ⅲ，线路如下：

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本发明伊马替尼的制备具体方法如下：